2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24591983
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
坂本 一博 順天堂大学, 医学部, 教授 (60205763)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任先任准教授 (10360116)
小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 講師 (30348982)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 大腸がん / 血液線維素溶解系 / 線溶系阻害剤 / Azoxymethane (AOM) / 大腸がんモデルマウス / 担がんモデル / 新規分子療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞外マトリックスを基質とする蛋白分解酵素群の一種であるマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は，がん細胞の組織内浸潤，転移に必須の因子と目されている．本研究では，生体内において膜型MMPをはじめとする相互活性化システムと血液線維素溶解系（線溶系）因子プラスミンがMMPの活性化を担っていることに着目し，主に消化器系の がん病態における各種プロテアーゼ活性化の実態と意義を明らかにすることを主目的とし，さらに線溶系因子あるいはMT1-MMP等の活性を標的としてMMPの活性カスケードを上流から抑制することによる，主に消化器がんの新規分子療法の可能性を探ることまでを目的の範疇とした．
今年度までの研究で，大腸がんモデルマウスの作製のために，近交系マウスや線溶系遺伝子欠損マウスを用いて，Azoxymethane (AOM) 誘発大腸がんモデルマウスの表現型解析に取り組んできた．さらに線溶系阻害剤を投与することで，線溶系と腫瘍形成機構の関係について解析を進めた．すでに我々の過去の研究では末梢組織中で血管新生因子，ケモカインの供給源となる骨髄由来の炎症性細胞の主要組織内への動員抑制を介してリンパ腫細胞増殖が制御されていることが明らかとなっている．
我々はすでに，潰瘍性大腸炎モデルマウスにより線溶系因子であるプラスミンがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を介し、可溶型TNFの分泌に関わることを示し、プラスミン阻害剤で腸炎が抑制可能であることを証明した。また、AOM 誘発大腸がんモデルマウスを用いて，プラスミン阻害剤が癌化を抑制し、その機序はMMPのみならず、それらプロテアーゼによって活性化をうけるEGFやTGFαを介し、腫瘍の増大を抑制していることを明らかにした。また細胞動態的にもマクロファージの浸潤を抑制することで腫瘍を支える微小環境を標的とした予防効果をも示すことができた。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-mediated Cytokine Release From Myeloid Cells.2015
Author(s)
Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
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Journal Title
Gastroenterology,
Volume: 148
Pages: 565-578
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An effective 5-fluorouracil, levofolinate, and oxaliplatin therapy for recurrent breast cancer: a case report2014
Author(s)
Takahashi M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Komiyama H, Yaginuma Y, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Sakamoto
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Journal Title
J Med Case Rep
Volume: 8
Pages: 1-6
Peer Reviewed / Open Access
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