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2013 Fiscal Year Research-status Report

切除不能大腸癌肝転移に対する化学療法後肝切除の適応拡大に向けた新たな戦略

Research Project

Project/Area Number 24591990
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

袴田 健一  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30271802)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石戸 圭之輔  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (00436023)
工藤 大輔  弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (00587024)
豊木 嘉一  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70301025)
Keywordscolorectal cancer / steatohepatitis / liver damage / irinotecan / ultrasound / noninvasive analysis / liver resection
Research Abstract

切除不能大腸癌肝転移に対する新たな治療戦略を構築するため、今年度は、1)イリノテカン肝障害モデルにおける脂質代謝異常の機序に関する基礎研究、2)超音波信号の統計学的解析技術による化学療法後肝障害の侵襲的検査法の開発、の2つのテーマに重点をおいて研究を継続した。
1)雄性SDラットに対してイリノテカン200mg/kgを1週4日間を1クールとして3クール腹腔内投与して、投与後4, 18, 25日目に犠牲死させて肝を摘出し、HE染色、マイクロアレイ解析、免疫組織学的解析を行った。結果、18日目に組織学的脂肪肝が確認され、25日には可逆性に改善されていた。また、マイクロアレイ解析では、4日目に脂肪酸ならびにコレステロール代謝に関与する遺伝子群の過剰発現が確認され、免疫組織学的にも脂肪酸合成酵素の発現、さらに肝前駆細胞の活性化やKupffer細胞のCxc19消失が確認された。近年、NASHでも同様の機構が報告されており、イリノテカンによる肝障害機構との類似性が推定された。
2)化学療法後肝障害の特徴である肝細胞の脂肪化をより鋭敏に診断し、しかも非侵襲的に繰り返し実施できれば化学療法後肝障害を回避しながら、適切な肝切除術式選択が可能となるものと期待される。そのため、より鋭敏な肝障害評価法の確立を目指して、ヒトを対象として超音波信号の統計学的解析技術(Acoustic Structure Quantification (ASQ)法)による肝障害の非侵襲的定量法の開発研究を行った。その結果、脂肪肝程度とASQ値は良好な相関を示し、特に従来の画像診断法で定量評価が困難であった30%前後での脂肪肝評価が可能であることが判明した。ASQ法は脂肪肝を早期発見し、肝切除を適正化する上で有望と期待された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

化学療法肝障害の病態機構について新知見を得た点、肝障害の新たな非侵襲的診断法にASQが有用であるとの知見が得られた点で、研究全体としておおむね順調に進展していると評価している。
化学療法後肝障害の病態機構として、当初肝細胞からの薬剤排泄トランスポーターの関与を推定したが、トランスポーターの発現を遺伝子レベル、タンパク質レベルで検討した結果、関与は大きくないとの結論に至った。そのため、解析の範囲を肝細胞代謝全体に広げ再検討を行ったところ、脂質代謝系の遺伝子発現そのものに異常をきたしていることが明らかとなった。
一方、肝障害診断については、化学療法後肝障害の特徴的病理像である、類洞拡張と脂肪肝の中で、特に後者の診断法の開発に重点をおいて検討したところ、ASQの有用性を証明し得た。超音波信号の統計学的解析技術は非侵襲性という観点で臨床上有益と考えられることから、治療戦略構築の手段として期待される。

Strategy for Future Research Activity

マイクロアレイ解析で肝障害機構に関与していると推定される脂質代謝系遺伝子も同定されたため、イリノテカン投与とこれらの遺伝子発現変化の関連について新たに研究の必要性が生じて来た。
さらに、ASQの有用性が明らかとなったことから、今後大腸癌肝転移に対する化学療法症例の経時変化を追跡し、その有用性を検証したい。
以上の結果をもとに、今後の研究の推進方策として大腸癌肝転移の様々な病態に応じた治療戦略アルゴリズムを構築したい。

  • Research Products

    (22 results)

All 2014 2013

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Evaluation of the usefulness of the indocyanine green clearance test for chemotherapy-associated liver injury in patients with colorectal cancer liver metastasis2014

    • Author(s)
      Wakiya T, Kudo D, Toyoki Y, Ishido K, Kimura N, Narumi S, Kijima H, Hakamada K.
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol

      Volume: 21 Pages: 167-72

    • DOI

      10.1245/s10434-013-3203-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 化学療法による肝障害2013

    • Author(s)
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、村田暁彦、小山基、坂本義之、諸橋一、矢越雄太、横山拓史、吉田枝里、鬼島宏、袴田健一
    • Journal Title

      肝胆膵

      Volume: 67 Pages: 581-588

  • [Journal Article] Sustained repression and translocation of Ntcp and expression of Mrp4 for cholestasis after rat 90% partial hepatectomy2013

    • Author(s)
      Miura T, Kimura N, Yamada T, Shimizu T, Nanashima N, Yamada D, Hakamada K, Tsuchida S.
    • Journal Title

      Hirosaki Med J

      Volume: 64 Pages: S99-S106

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FGF3/FGF4 amplification and multiple lung metastases in responders to sorafenib in hepatocellular carcinoma.2013

    • Author(s)
      Arao T, Ueshima K, Matsumoto K, Nagai T, Kimura H, Hagiwara S, Sakurai T, Haji S, Kanazawa A, Hidaka H, Iso Y, Kubota K, Shimada M, Utsunomiya T, Hirooka M, Hiasa Y, Toyoki Y, Hakamada K, Yasui K, Kumada T, Toyoda H, Sato S, Hisai H, Kuzuya T, Tsuchiya K, Izumi N, Arii S, Nishio K, Kudo M.
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 57 Pages: 1407-15

    • DOI

      10.1002/hep.25956

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 病理的分子マーカーからみたStage II大腸癌の予後規定因子2013

    • Author(s)
      小山基、森田隆幸、橋爪正、伊藤誠司、遠山茂、稲葉行男、大石晋、諸橋一、坂本義之、村田暁彦、袴田健一
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 40 Pages: 1650-1652

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 大腸癌同時性肝転移に対するConversion therapyの検討2013

    • Author(s)
      諸橋一、横山拓史、赤坂治枝、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 40 Pages: 1665-1667

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 進行直腸癌に対して術前SOX療法を施行した10例2013

    • Author(s)
      横山拓史、小山基、室谷隆裕、諸橋一、坂本義之、高橋誠司、村田暁彦、細井和彦、袴田健一
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 40 Pages: 1971-1973

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 大腸癌腹膜播種症例の予後規定因子と治療戦略2013

    • Author(s)
      高橋誠司、吉田枝里、諸橋一、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 40 Pages: 2044-2046

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大腸癌腹膜播種症例に対する集学的治療の検討2013

    • Author(s)
      諸橋一、長瀬勇人、神寛之、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第75回日本臨床外科学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20131121-20131123
  • [Presentation] 当科におけるStage IV大腸癌の治療戦略(同時性単独臓器転移と他臓器転移の比較)2013

    • Author(s)
      諸橋一、長瀬勇人、神寛之、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第68回日本大腸肛門病学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20131115-20131116
  • [Presentation] 当科における大腸癌肝転移に対する集学的治療2013

    • Author(s)
      諸橋一、室谷隆裕、高橋誠司、木村憲央、坂本義之、工藤大輔、石戸圭之輔、小山基、豊木嘉一、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第11回日本消化器外科学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20131010-20131012
  • [Presentation] Conversion hepatectomy for initially unresectable colorectal liver metastasis2013

    • Author(s)
      袴田健一
    • Organizer
      中国実験外科・腫瘍外科会議
    • Place of Presentation
      中華人民共和国、西安
    • Year and Date
      20130809-20130811
    • Invited
  • [Presentation] 当科における腹膜播種陽性大腸癌の検討(P因子によるStage IV症例の検討)2013

    • Author(s)
      高橋誠司、吉田枝里、諸橋一、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第68回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      20130717-20130719
  • [Presentation] 病理組織学的腫瘍壊死効果と背景肝の肝障害に基づいた肝切除タイミング2013

    • Author(s)
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、矢越雄太、袴田健一
    • Organizer
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、袴田健一
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      20130717-20130719
  • [Presentation] 術前化学療法を中心とした大腸癌同時性肝転移に対する治療戦略2013

    • Author(s)
      諸橋一、吉田枝里、坂本義之、高橋誠司、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第68回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      20130717-20130719
  • [Presentation] 肝機能および肝容積の加齢に伴う変化について2013

    • Author(s)
      脇屋太一、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、矢越雄太、鳴海俊治、袴田健一
    • Organizer
      第68回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      20130717-20130719
  • [Presentation] 化学療法による腫瘍壊死と背景肝の肝障害に基づいた大腸癌肝転移に対する肝切除のベストタイミング2013

    • Author(s)
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、袴田健一
    • Organizer
      第25回日本肝胆膵外科学会学術集会
    • Place of Presentation
      宇都宮
    • Year and Date
      20130612-20130614
  • [Presentation] 大腸癌肝転移に対する肝切除前全身化学療法が背景肝に与える影響2013

    • Author(s)
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、袴田健一
    • Organizer
      第49回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130606-20130607
  • [Presentation] 大腸癌肝転移に対する全身化学療法の病理組織学的効果判定に基づいた肝切除のベストタイミング2013

    • Author(s)
      工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、袴田健一
    • Organizer
      第113回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130411-20130413
  • [Presentation] 当教室における大腸癌同時性肝転移術前化学療法施行群の検討2013

    • Author(s)
      諸橋一、長瀬勇人、神寛之、坂本義之、小山基、村田暁彦、袴田健一
    • Organizer
      第113回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130411-20130413
  • [Presentation] 大腸癌肝転移切除症例における化学療法による肝障害度とICG検査との相関について2013

    • Author(s)
      脇屋太一、工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、矢越雄太、鳴海俊治、鬼島宏、袴田健一
    • Organizer
      第113回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130411-20130413
  • [Presentation] 肝悪性腫瘍切除症例におけるEOB-MRIの診断能に関する検討2013

    • Author(s)
      矢越雄太、工藤大輔、豊木嘉一、石戸圭之輔、木村憲央、脇屋太一、松村知徳、袴田健一
    • Organizer
      第113回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130411-20130413

URL: 

Published: 2015-05-28  

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