肝細胞癌における血管新生因子アペリンの機能解析と新規分子標的治療への応用

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592005
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 杉町 圭史 九州大学, 大学病院, 講師 (90452763)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 調 憲 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70264025) ; 前原 喜彦 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) ; 主藤 朝也 九州大学, 大学病院, 助教 (50309803) [Withdrawn] ; 秋吉 清百合 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (50567360) [Withdrawn] ; 江口 英利 九州大学, 大学病院, 講師 (90527756) ; 井口 友宏 九州大学, 大学病院, 助教 (30598959)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アペリンーAPJ / 血管新生阻害 / F13A

Outline of Annual Research Achievements

＜マウス肝細胞癌皮下モデルを用いた血管新生阻害による抗腫瘍効果の検討＞
アペリンーAPJに対する分子標的治療の開発のために肝細胞癌(HCC)の皮下腫瘍モデルを作成した。C3Hマウスの皮下にHCC細胞株MH134を注入した。アペリン受容体APJのアンタゴニストF13Aをマウスに投与するとコントロールマウスと比較して腫瘍発育が有意に抑制された。腫瘍発育抑制は投与７日目から見られ、観察最終日（２８日目）まで持続した。皮下腫瘍作成後１４日目に腫瘍組織を摘出し、HE染色を行い組織学を観察した。腫瘍の大きさはF13A治療マウスでコントロールマウスと比較して有意に縮小していたが、壊死領域の広さに差はなかった。CD34による免疫染色にてmicro vessel density（腫瘍内血管密度）を測定したところ、コントロールマウスと比較して有意にF13A治療マウスで血管密度が低かった。またcaldesmonによる免疫染色にてarterial vessel density (腫瘍内動脈血管密度)を測定したところ、同様にコントロールマウスと比較して有意にF13A治療マウスで動脈血管密度が低かった。アペリンは血管新生因子としてだけでなく、血管拡張因子としても作用することがわかっているため、10μm以上の腫瘍内動脈の数を測定した。F13A治療マウスでは10μm以上の動脈の数が有意に減少していた。F13A治療マウスはコントロールマウスと比較して体重減少や血液生化学検査値異常はみられず、治療による明らかな有害事象・副作用は見られなかった。これらの結果より、F13Aはアペリン-APJによる血管新生・血管拡張作用を抑制することによる抗腫瘍効果をもたらすことが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] A long noncoding RNA, lncRNA-ATB, is involved in the progression and prognosis of colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Iguchi T, Uchi R, Nambara S, Saito T, Komatsu H, Hirata H, Ueda M, Sakimura S, Takano Y, Kurashige J, Shinden Y, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 35 Pages: 1385-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The miR-506-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition is Involved in Poor Prognosis for Patients with Gastric Cancer. (2015)
  • Author(s): Sakimura S, Sugimachi K, Kurashige J, Ueda M, Hirata H, Nambara S, Komatsu H, Saito T, Takano Y, Uchi R, Sakimura E, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Oba Y, Hoka S, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: epub Pages: epub
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4418-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic modulation and repression of miR-200b by cancer-associated fibroblasts contribute to cancer invasion and peritoneal dissemination in gastric cancer. (2015)
  • Author(s): Kurashige J, Mima K, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Sugimachi K, Mori M, Yanagihara K, Yashiro M, Hirakawa K, Baba H, Mimori K.
  • Journal Title: Carcinogenesis. Volume: 36 Pages: 133-41
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu232.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Downregulation of PRRX1 Confers Cancer Stem Cell-Like Properties and Predicts Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2014)
  • Author(s): Hirata H, Sugimachi K, Takahashi Y, Ueda M, Sakimura S, Uchi R, Kurashige J, Takano Y, Nanbara S, Komatsu H, Saito T, Shinden Y, Iguchi T, Eguchi H, Atsumi K, Sakamoto K, Doi T, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: epub Pages: epub
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4242-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic significance of high mobility group box 1 (HMGB1) expression in patients with colorectal cancer. (2014)
  • Author(s): Ueda M, Takahashi Y, Shinden Y, Sakimura S, Hirata H, Uchi R, Takano Y, Kurashige J, Iguchi T, Eguchi H, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 34 Pages: 5357-62.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of GAB2, a scaffolding/docking protein acting downstream of EGFR in human colorectal cancer. (2014)
  • Author(s): Matsumura T, Sugimachi K, Takahashi Y, Uchi R, Sawada G, Ueda M, Hirata H, Sakimura S, Ueo H, Takano Y, Kurashige J, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 4 Pages: S743-9
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3889-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of CDCP1 expression promotes invasiveness and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • Author(s): Sawada G, Takahashi Y, Niida A, Shimamura T, Kurashige J, Matsumura T, Ueo H, Uchi R, Takano Y, Ueda M, Hirata H, Sakimura S, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Miyano S, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 4 Pages: S640-7
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3740-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The role of Plastin3 on the acquisition of cancer stemness and liver metastasis in colorectal camcer (2014)
  • Author(s): 杉町圭史、横堀武彦、井口友宏、江口英利、前原喜彦、三森功士
  • Organizer: 第25回日本消化器癌発生学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [Presentation] 肝細胞癌におけるＰＲＲＸ１の発現異常とがん幹細胞性・治療抵抗性獲得に関する検討 (2014)
  • Author(s): 平田秀成、杉町圭史、内龍太郎、藏重淳二,上田正射、崎村正太郎、新田吉陽、江口英利、平川雅和、本田浩、三森功士
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] 肝細胞癌の再発を予測する新規血中バイオマーカーの探索ー血液中エクソソーム内マイクロＲＮＡの同定とその機序解析ー (2014)
  • Author(s): 杉町圭史、松村多恵、平田秀成、内龍太郎、新田吉陽、江口英利、主藤朝也、調憲、前原喜彦、三森功士
  • Organizer: 第69回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 郡山
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2914-07-18
• [Presentation] 術前の超選択的なTACE・PVE併用によって安全に根治切除可能であった巨大肝細胞癌の1例 (2014)
  • Author(s): 杉町圭史、江口英利、松村多恵、三森功士
  • Organizer: 第26回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13