2013 Fiscal Year Research-status Report
肝癌脈管侵襲・進展に関与する分子の探索および制御法の開発
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24592015
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
平野 公通 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90340968)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯室 勇二 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30252018)
裴 正寛 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (30423883)
大橋 浩一郎 兵庫医科大学, 医学部, 病院助手 (50573987)
藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90199373)
末岡 英明 兵庫医科大学, 医学部, 病院助手 (20419831)
中村 育夫 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (10625312)
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| Keywords | CXCケモカイン / HCC / ICC |
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| Research Abstract |
原発性肝癌（肝細胞癌HCC,胆管細胞がんICC）において脈管侵襲（門脈vp、静脈ｖｖ）は重要な予後因子であり、HCCでは門脈３次分枝、静脈抹消枝に侵襲を認めるvp1, vv1においてすでに予後は有意に不良であり、vp3-4, vv3に至ると切除制限、不能症例が増し、さらに予後不良なことに加えて高率な肝内外転移を認め、時に腫瘍栓による突然死を認める。ICCはHCCよりさらに予後不良な疾患であるが、vpはp=0.008, Hazard ratio 3.704と強力な独立予後因子である。肝癌の微小環境破綻によるaggressiveな進展に炎症性サイトカインのサブファミリーであるケモカインが関与しているのではないかとの仮説を立て、検討を行いヒトHCC切除サンプルにおいてN末端にELR-motifをもつELR-positive CXC chemokine (CXCL)のレセプターであるCXCR２の発現を癌部・腫瘍栓部・非癌部で検討した免疫染色等を用いた形態学的検討の結果、脈管侵襲陽性症例と陰性症例では癌部におけるレセプター発現に差異は認めなかったが、腫瘍栓部では著明に発現の増加が認められ、脈管侵襲におけるサイトカインの関与が示唆された。さらにヒト肝癌細胞株でケモカイン発現をELISAで測定したところ、CXCL5の高発現、CXCL1,8の発現を確認した。ICCにおいては先にin vitroにおける検討でCXCR２制御による増殖、遊走および進展の制御を確認していたので、リガンドをICC細胞株でELISAにて測定、CXCL8が最も発現していたため、これのknock downを行ったが予想に反し増殖、遊走および進展の抑制を認めなかった。これらのことより肝癌の進展へのケモカインの関与が示唆され、その制御にはレセプターであるCXCR2が重要である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
原発性肝癌の進展におけるケモカインおよびそのレセプター関与に関する報告は希少である。今回同一腫瘍内のレセプター発現の差異を確認しえたことにより肝癌の脈管内進展、悪性化におけるケモカインの関与が示唆された。またCXCケモカインはそのレセプターであるCXCR2と一対一対応でなく多対一対応であるがゆえか、ライガンドの制御では進展抑制が見られず、レセプターの制御が有効であることが明らかになり、今後の臨床での新規治療開発の方向性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
ICCに関してはレセプターおよびリガンド制御による効果を確認しえたので、ついでヒト肝癌細胞株を用いてligandの添加・阻害およびreceptorの阻害を行い評価する。また非癌部間質との関与を明らかとするため腫瘍栓部、腫瘍被膜破綻部における発現差異を形態学的に検討すると共に、frozen stockしているサンプルよりRNA、タンパク質を抽出し、分子レベルでの発現差異を明らかとする。ついで線維芽細胞と共培養を行い進展の増強がおこるかを確認し、その制御が可能か評価すると共に細胞の遊走・浸潤の形態評価に加えて遊走のメカニズムであるPI3K/Akt signal経由のRho family活性化、それに続くアクチン重合までを評価行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
金額が少額で使用できなかったため。
次年度に行う免疫染色の抗体購入に使用します。
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[Presentation] Blockage of CXCR2 suppresses tumor growth of intrahepatic cholangiocellular carcinoma.2013
Author(s)
Hirano T, Sueoka H, Uda Y, Kuroda N, Okada T, Asano Y, Kondo Y, Nakamura I, Tanaka S, Hai S, Iimuro Y, Fujimoto J.
Organizer
The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2013)
Place of Presentation
Washington, USA
Year and Date
20131102-20131105
