2014 Fiscal Year Research-status Report
肝癌脈管侵襲・進展に関与する分子の探索および制御法の開発
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24592015
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
平野 公通 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (90340968)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯室 勇二 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30252018)
裴 正寛 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30423883)
大橋 浩一郎 兵庫医科大学, 医学部, 病院助手 (50573987)
藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90199373)
末岡 英明 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20419831)
中村 育夫 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (10625312)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | HCC / ICC / ケモカイン / CXCR2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆管細胞がんICCの悪性化に炎症性サイトカインのサブファミリーであるケモカインが関与しているのではないかとの仮説を立て、そのレセプターであるCXCR2を制御することによりin vitroおよびin vivoにおいて増殖・遊走・浸潤を抑制しえたことを報告した。この結果をふまえ、原発性肝癌の脈管侵襲とケモカインの関連を検証中である。原発性肝癌（肝細胞癌HCC,胆管細胞がんICC）において脈管侵襲（門脈vp、静脈ｖｖ）は重要な予後因子であり、HCCでは門脈３次分枝、静脈抹消枝に侵襲を認めるvp1, vv1においてすでに予後は有意に不良である。CCはHCCよりさらに予後不良な疾患であるが、vpは強力な独立予後因子である。肝癌の微小環境破綻によるaggressiveな進展に炎症性サイトカインのサブファミリーであるケモカインが関与しているのではないかとの仮説を立て、検討を行いヒトHCC切除サンプルにおいてCXCR２の発現を癌部・腫瘍栓部・非癌部で検討した免疫染色等を用いた形態学的検討の結果、腫瘍栓部では著明に発現の増加が認められ、脈管侵襲におけるサイトカインの関与が示唆された。さらにヒト肝癌細胞株でケモカイン発現をELISAで測定したところ、CXCL5の高発現、CXCL1,8の発現を確認した。ICCにおいては先にin vitroにおける検討でCXCR２制御による増殖、遊走および進展の制御を確認していたので、リガンドをICC細胞株でELISAにて測定、CXCL8が最も発現していたため、これのknock downを行ったが予想に反し増殖、遊走および進展の抑制を認めなかった。さらに分子レベルでのCXCR2発現を検討すべくHCC癌部、腫瘍栓部のヒトサンプルを用いてReal time PCRを行ったが優位な差を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までのところ同一腫瘍内のレセプター発現の差異を確認しえたことにより肝癌の脈管内進展、悪性化におけるケモカインの関与が示唆された。またCXCケモカインはそのレセプターであるCXCR2と一対一対応でなく多対一対応であるがゆえか、ライガンドの制御では進展抑制が見られず、レセプターの制御が有効であることが明らかになり、今後の臨床での新規治療開発の方向性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子レベルでの各種ケモカインおよびCXCR2の腫瘍内での発現解析を続行する。次いで得られた結果と患者のプロフィールを比較し関連性の検証を行う。ICCに関してはレセプター制御による効果を確認しえたので、ついでヒト肝癌細胞株を用いてligandの添加・阻害およびreceptorの阻害を行い評価する。
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| Causes of Carryover |
平成26年度にヒト肝癌切除サンプルおよび細胞株を用いて悪性度とCXCR2発現との関連を確認後そのknock downを行う予定であったが、分子レベルでの発現が確認しえずリガンド発現解析を行う必要性が生じたため未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
リガンド発現解析を行った後に引き続き肝癌および非癌部におけるケモカイン/レセプターのタンパク発現・遺伝子発現解析、組織学的研究費として使用する。
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