胆道炎症によるＩＬ－６／ＴＧＦ－βクロストークから癌と周囲環境に与える変化

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592024
• Research Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
• Principal Investigator: 小林 省吾 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (30452436)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和田 浩志 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00572554) ; 永野 浩昭 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10294050) ; 丸橋 繁 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20362725) ; 川本 弘一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30432470) ; 江口 英利 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90542118)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 胆道癌 / 炎症性サイトカイン / 化学療法抵抗性 / 癌間質

Outline of Annual Research Achievements

本邦を含めた東アジアに多く発生し、国際的にも症例数が増加している胆道癌に関しては、確立した治療法としては外科切除以外には乏しいため、その癌進展メカニズムを解析し、癌先進部の制御と外科切除を組み合わせた治療法の開発を行い、本邦から情報発信することが必要であると考えている。胆道癌は臨床治療経過中に胆道ドレナージを例外なく必要とし、感染およびその治療をしながら癌診療を継続することになるため、炎症とともに進展する特徴に着目した。胆道癌に作用する代表的な炎症性サイトカインとしてIL-6とTGF-βを特定し、この2分子間の相互作用としてのIL-6/TGF-βクロストークを証明した。これらの炎症性サイトカインは化学療法抵抗性や上皮間葉転換に影響し、胆道癌細胞株だけでなく臨床検体においても、癌先進部で再現されていた。このメカニズムは、細胞内シグナル伝達経路の特異的な阻害剤またはsiRNAを用いて検討し、Smad4の阻害によりクロストークが制御可能であった。さらに上皮間葉転換が可逆的変化であることに着目して、Epigeneticな制御を行うヒストンに着目したところ、クロストークが誘導する上皮間葉転換や化学療法抵抗性が制御可能であること、Smad4がやはりKey factorであることを明らかにした。一方で、誘導した化学療法抵抗癌細胞株は複数の薬剤に対する化学療法抵抗性も有しており、これは細胞の有するもともとのDNA repair systemや幹細胞が関与していた。一方で、放射線は化学療法抵抗性に関与していなかった。以上から、炎症を伴うことによる癌先進部における上皮間葉転換、化学療法抵抗性の誘導を明らかにし、そのメカニズムの解析を通じて、ヒストン制御や放射線治療を追加することでその抵抗性を打破できる可能性を示したことは胆道癌治療における新たな可能性を示したということで非常に意義のあることと考える。

Research Products

• [Journal Article] BRCA/Fanconi Anemia Pathway Implicates Chemo-resistance to Gemcitabine in Biliary Tract Cancer. (2015)
  • Author(s): Nakashima S, Kobayashi S, Nagano H, Tomokuni A, Tomimaru Y, Asaoka T, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Marubashi S, Eguchi H, Doki Y, Mori M.
  • Journal Title: Cancer Sci.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Intrahepatic cholangiocarcinoma in a worker at an offset color proof-printing company: An autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Tomimaru Y, Kobayashi S, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Eguchi H, Kira T, Morii E, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 45 Pages: 488-93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neoadjuvant Gemcitabine-based Accelerated Hyperfractionation Chemoradiotherapy for Patients with Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Takeda Y, Nakamori S, Eguchi H, Kobayashi S, Marubashi S, Tanemura M, Konishi K, Yoshioka Y, Umeshita K, Mori M, Doki Y, Nagano H.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. Volume: 44 Pages: 1172-80
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact of tumoral and/or peri-tumoral stromal SPARC expressions after surgery in patients with biliary tract cancer. (2014)
  • Author(s): Nakashima S, Kobayashi S, Sakai D, Tomokuni A, Tomimaru Y, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Marubashi S, Eguchi H, Matsuura N, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • Journal Title: J Surg Oncol Volume: 110 Pages: 1016-22
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phase I study of adjuvant gemcitabine or S-1 in patients with biliary tract cancers undergoing major hepatectomy (2014)
  • Author(s): Kobayashi S, Nagano H, Sakai D, Eguchi H, Hatano E, Kanai M, Seo S, Taura K, Fujiwara Y, Ajiki T, Takemura S, Kubo S, Yanagimoto H, Toyokawa H, Tsuji A, Terajima H, Morita S, Ioka T.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol. Volume: 74 Pages: 699-709
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reprogramming Using microRNA-302 Improves Drug Sensitivity in Hepatocellular Carcinoma Cells. (2014)
  • Author(s): Koga C, Kobayashi S, Nagano H, Tomimaru Y, Hama N, Wada H, Kawamoto K, Eguchi H, Konno M, Ishii H, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 21 Pages: 591-600
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase I study of adjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin in patients with biliary tract cancer undergoing curative resection without major hepatectomy (2014)
  • Author(s): Toyoda M, Ajiki T, Fujiwara Y, Nagano H, Kobayashi S, Sakai D, Hatano E, Kanai M, Nakamori S, Miyamoto A, Tsuji A, Kaihara S, Ikoma H, Takemura S, Toyokawa H, Terajima H, Morita S, Ioka T
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 73 Pages: 1295-301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A phase I trial of combination therapy using gemcitabine and S-1 concurrent with full-dose radiation for resectable pancreatic cancer. (2014)
  • Author(s): Eguchi H, Nagano H, Kobayashi S, Kawamoto K, Wada H, Hama N, Tomimaru Y, Akita H, Sakai D, Satoh T, Kudo T, Isohashi F, Mori M, Doki Y.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 73 Pages: 309-15
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 量肝切除を伴う胆道癌手術におけるGEMまたはS-1による補助化学療法 (2014)
  • Author(s): 小林省吾、永野浩昭、井岡達也
  • Organizer: 第50回 日本胆道学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [Presentation] 肝葉切除を伴う胆道癌切除例に対する術後補助化学療法の無作為化第II相試験 (2014)
  • Author(s): 小林省吾、井岡達也、森田智視、波多野悦朗、味木徹夫、永野浩昭
  • Organizer: 第52回 日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] 教室における広範囲胆管癌に対する治療戦略 (2014)
  • Author(s): 小林省吾、永野浩昭、江口英利、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69 回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 郡山市
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] DNA相同組換え修復阻害を利用した胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • Author(s): 中島慎介、小林省吾、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、江口英利、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 郡山
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] HDAC阻害剤を用いた胆道鏡における上皮間葉転換と化学療法抵抗性の制御 (2014)
  • Author(s): 阪本卓也、小林省吾、友國晃、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、丸橋繁、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 郡山
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 教室における進行胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • Author(s): 小林省吾、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • Organizer: 第26回日本肝胆膵学会・学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山市
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] 予定残肝容積率４０％以下の肝切除症例に対する術前門脈塞栓術の検討 (2014)
  • Author(s): 中島慎介、小林省吾、友國晃、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、丸橋繁、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • Organizer: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山市
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] 胆道癌手術における周術期栄養状態と合併症に関する検討 (2014)
  • Author(s): 阪本卓也、小林省吾、富丸慶人、濱直樹、和田浩志、川本弘一、江口英利、梅下浩司、土岐祐一郎、森正樹、永野浩昭
  • Organizer: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] DNA相同組換え修復阻害を利用した胆道癌に対する治療戦略 (2014)
  • Author(s): 中島慎介、小林省吾、富丸慶人、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] 胆道癌における化学療法耐性と上皮間葉転換に対するHDAC阻害剤の作用に関する検討 (2014)
  • Author(s): 阪本卓也、小林省吾、富丸慶人、秋田裕史、和田浩志、濱直樹、川本弘一、江口英利、梅下浩司、永野浩昭、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05