2013 Fiscal Year Research-status Report
メカニカルストレス応答因子を介した新規腹部動脈瘤治療の検討
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24592063
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
東 純哉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20614671)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷山 義明 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60372611)
眞田 文博 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (30722227)
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| Keywords | 腹部大動脈瘤 |
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| Research Abstract |
当教室で作成したPNノックアウトマウス（PNKO）をApoEKOと交配してApoE-PN2ダブルノックアウトマウス（DKO）を作成し、Ang IIでAAA誘発を行ったところ、体血圧はApoEKOに比して有意差は認められなかったが、AAA形成率、破裂率が有意に低下した。このことから分子学的機序は明らかではないが、メカニカルストレス応答性タンパクであるPNが壁張力に依存した血管リモデリングに深く関与していることが示唆された。血管の圧感受性に関連する因子の候補の一つと考えられた。一方で喫煙によりAAAの発症リスクが7.6倍になることが知られているが、2012年にApoEKOにAngIIではなく、ニコチン単剤(1.5mg/kg/day)でもAAAが誘発できることが報告された（Nat Med. 2012 Jun;18(6):902-10）そこでApoEKOマウスおよびApoE-PN2/SV DKOにニコチン投与を行ったが、6週間の観察期間を通じて有意な血圧の上昇は認められなかった。腹部超音波装置による血管径の計測ではApoEKOマウス群において14日目より拡大傾向が認められた。またApoE-PN2 DKOマウス群でも14日目より拡大傾向が認められたが、ApoEKOマウス群と比較して21日目より有意に血管径拡大は抑制されていた(156.1±9.6 vs 113.9±4.0% at day 42, p<0.05)。6週目にAAA形成を剖検で確認したが、両群ともにAngII誘発AAAモデルで認められる特徴的な解離性動脈瘤用の血腫形成は認められなかった。ニコチンはAngIIとは異なる機序でAAAを誘発している可能性があるが、PNの中でもPN2を抑止することでいずれの刺激に対しても血管径の拡大、もしくはAAA破裂による死亡を抑止できることが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
本研究の要になっているノックアウトマウスが想定よりも繁殖しにくいため。またエラスターゼAAAモデルで使用するブタエラスターゼを生産してる会社が製造方法を変えたため、力価が強くなりこれまでの成果との比較検討が困難になった。そのため、薬剤投与濃度の再検討から行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
生体におけるぺリオスチンのスプライシングバリアントの機能を解析するためにノックアウトマウスを用いたvivo研究は必須であるが、前述のように繁殖速度が想定よりも遅い。現在、ぺリオスチンのスプライシングバリアントの中和抗体の精製も進めているので十分な抗体量が得られるなら野生種に対する抗体の全身投与を行い、ぺリオスチン機能解析を進める。また、ニコチンとPNはAAA病態の進展に影響を持っていることが示唆されたため、さらに解析を進める。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
ノックアウトマウスの繁殖が想定よりも遅れたため、その手術や術後の検体処理に要する費用が次年度に必要になった。
PN全長およびPN1ノックアウトマウスが繁殖すれば、それぞれのマウスに対してAngIIおよびニコチンを負荷して腹部動脈瘤を誘発してPNの更なる機能解析を行う。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Unique remodeling processes after vascular injury in intracranial arteries: analysis using a novel mouse model2013
Author(s)
Shimamura M, Nakagami H, Sata M, Takaoka M, Azuma J, Kiomy Osako M, Koriyama H, Kurinami H, Wakayama K, Miyake T, Morishita R.
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Journal Title
J Cereb Blood Flow Metab.
Volume: 33(8)
Pages: 1153-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel mechanism of hepatocyte growth factor against prevention of inflammation and oxidative stress2013
Author(s)
Shimizu K, Taniyama Y, Sanada F, Iwabayashi M, Azuma J, Iekushi K, Katsuragi N, Otsu R, Shibata K, Ishikawa Y, Rakugi H, Morishita R
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Journal Title
Inflammation and Regeneration
Volume: 33（3）
Pages: 136-142
Peer Reviewed
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[Presentation] ニコチンによる腹部動脈瘤の増悪とマイクロRNA-21の関連2013
Author(s)
東 純哉、Lars Maegdefessel, 杜 隆嗣, Michael V. McConnell, Ronald L. Dalman, Joshua M. Spin, 森下竜一, Philip S. Tsao
Organizer
脳心血管抗加齢研究会2013
Place of Presentation
大阪
Year and Date
20131213-20131214
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