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2013 Fiscal Year Research-status Report

血管リモデリングにおけるマクロファージ低酸素応答性転写因子Hifの役割

Research Project

Project/Area Number 24592068
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

木下 肇  徳島大学, 大学病院, 医員 (80611227)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北川 哲也  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80240886)
北市 隆  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (20335813)
菅野 幹雄  徳島大学, 大学病院, 医員 (70563807)
黒部 裕嗣  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (30380083)
中山 泰介  徳島大学, 大学病院, 医員 (80582791)
藤本 鋭貴  徳島大学, 大学病院, 特任助教 (60611225)
Keywords血管リモデリング / マクロファージ / Hif
Research Abstract

【背景】動脈硬化やステント留置に伴う局所血管リモデリング形成過程において、血管およびその周囲組織の低酸素環境が、筋線維芽細胞の増殖や血管外膜における細胞外マトリックス成分の増加の一因と考えられている。血管リモデリングにおいて、免疫細胞の酸素分圧への適応は、その病態生理を制御する上で大変重要な位置づけになると考えられる。しかしながら、血管リモデリングの病態に低酸素環境が免疫応答に与える詳細なメカニズムは十分に理解されておらず、治療標的としての意義について考慮されていない。
【目的】動脈硬化や血管新生など血管リモデリングに関与する細胞群のHypoxia-inducible factor (HIF)がどのように機能し病態に関与するのかを分子レベルで理解するために、マクロファージ特異的にHIF-1α遺伝子を欠損した疾患モデルマウスを構築して、生理学的あるいは病態生理学的環境下に観られるHIFの機能解析を行った。
【方法】マクロファージHIF-1αノックアウトマウス(以下KO群)に対して機械的に下肢動脈障害モデルを作成し血管リモデリングの過程におけるHIFの役割をControl群との比較で解析し検討した。
【結果】Control群に比較してKO群では下肢動脈障害後に認められる新生内膜の増殖が有意に抑制され、また外膜周囲に浸潤するマクロファージの数も低下していた。
【結論】低酸素刺激によって誘導されるMacrophage HIFはMacrophage活性(遊走刺激、サイトカイン産生など)に関与しており、血管リモデリングの過程においてKey factorとなる因子であると考えられた。HIF 関連分子の発現制御を介して生体内の酸素代謝の恒常性を維持することにより、動脈硬化関連疾患を中心に様々な疾患の病態改善が期待できると考える。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

まず、Vivoの実験において、今回のテーマである血管リモデリングの評価に必要なWire Injuryモデル作成の手技の確立と、実際にそれを用いたモデルマウスでWire Injuryに伴う血管リモデリングの抑制がノックアウトモデル群の方で証明された。また、同様のモデルでの免疫染色において、マクロファージの浸潤がノックアウトモデルで有意な低下していたことが証明でされており、少なくともマクロファージのHif-1ノックアウトモデルが血管リモデリングに影響していることは証明された。

Strategy for Future Research Activity

次のステップとして、Vivoでとらえることができた現象を今度は、Vitroの実験系で再現できるようにしたい。血管リモデリングに寄与するところのマクロファージの増殖能であったり、遊走能、さらに炎症性サイトカインや動脈硬化関連ケモカインなどの産生に寄与しているかどうかをみる。検体に関しては、腹腔内マクロファージをチオグリコレート培地誘導にて回収したものを使用する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成26年3月に納品完了していたが、支払いが4月のため、次年度使用額が発生した。
平成25年度中に納品完了し、平成26年4月に支払い完了済みである。

  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Role of macrophage-derived Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1α as a mediator of vascular remodeling.2013

    • Author(s)
      Taisuke Nakayama, Hirotsugu Kurobe, Noriko Sugasawa, Hajime Kinoshita, Mayuko Higashida, Yuki Matsuoka, Yasushi Yoshida, Yoichiro Hirata, Mie Sakata, Mark Maxfield, Yousuke Takahama, Masataka Sata, Toshiaki Tamaki,, Tetsuya Kitagawa, Shuhei Tomita.
    • Journal Title

      Cardiovasc Res

      Volume: 99 Pages: 705-715

    • DOI

      10.1093/cvr/cvt146

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大動脈瘤患者におけるPPAR-γ agonist 投与による抗動脈硬化作用の検討2014

    • Author(s)
      黒部裕嗣,元木達夫,平田陽一郎,中山泰介,木下 肇,菅野幹雄,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,筑後文雄,堀 隆樹,北川哲也
    • Organizer
      第44回日本心臓血管外科学会学術総会
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本、熊本県民交流館パレア、鶴屋ホール(熊本県)
    • Year and Date
      20140219-20140221
  • [Presentation] 臍帯血細胞移植は肺高血圧を改善させるか2014

    • Author(s)
      菅野幹雄,菅澤典子,黒部裕嗣,中山泰介,吉田 誉,北市 隆,木下 肇,神原 保,藤本鋭貴,苛原 稔,北川哲也
    • Organizer
      第44回日本心臓血管外科学会学術総会
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本、熊本県民交流館パレア、鶴屋ホール(熊本県)
    • Year and Date
      20140219-20140221
  • [Presentation] Stanford B型大動脈解離に対するステントグラフト内挿術の有効性2013

    • Author(s)
      木下 肇,中山泰介,菅野幹雄,黒部裕嗣,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,北川哲也
    • Organizer
      第66回日本胸部外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター、東北大学百周年記念会館 川内萩ホール(宮城県)
    • Year and Date
      20131016-20131019
  • [Presentation] 乳児期特発性腱索断裂による急性僧帽弁閉鎖不全症の2例2013

    • Author(s)
      木下 肇,中山泰介,菅野幹雄,黒部裕嗣,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,阪田美穂,早渕康信,北川哲也
    • Organizer
      第49回日本小児循環器学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都)
    • Year and Date
      20130711-20130713
  • [Presentation] 左房還流型LSVCを合併した先天性心疾患において自己心膜を用いた左房内routingを行い根治した2例2013

    • Author(s)
      木下 肇,中山泰介,菅野幹雄,黒部裕嗣,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,北川哲也
    • Organizer
      第56回関西胸部外科学会学術集会
    • Place of Presentation
      広島国際会議場(広島県)
    • Year and Date
      20130613-20130614
  • [Presentation] Stanford B型大動脈解離に対するステントグラフト内挿術の有効性2013

    • Author(s)
      木下 肇,中山泰介,菅野幹雄,黒部裕嗣,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,北川哲也
    • Organizer
      第41回日本血管外科学会学術総会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府)
    • Year and Date
      20130529-20130531
  • [Presentation] 弓部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿術後A型大動脈解離を発症し術後管理に難渋した1例2013

    • Author(s)
      木下 肇,中山泰介,菅野幹雄,黒部裕嗣,神原 保,藤本鋭貴,北市 隆,北川哲也
    • Organizer
      第102回日本循環器学会中国・四国合同地方会
    • Place of Presentation
      サンポートホール高松/かがわ国際会議場(香川県)
    • Year and Date
      20130510-20130511
  • [Presentation] THE EFFICIENCY OF ENDOVASCULAR TREATMENT OF AORTICTYPE B DISSECTION2013

    • Author(s)
      Hajime Kinoshita,Taisuke Nakayama,Mikio Sugano,Hirotsugu Kurobe,Tamotsu Kanbara,Eiki Fujimoto,Takashi Kitaichi,Tetsuya Kitagawa
    • Organizer
      ASCVTS2013
    • Place of Presentation
      Kobe International Convention Center/Kobe Portpia Hotel(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      20130407-20130409

URL: 

Published: 2015-05-28  

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