運動器変性疾患への臨床応用を目指したＩＫＫシグナルの系統的解析

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24592253
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松原 全宏 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40361498)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筑田 博隆 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30345219) ; 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療医 (40282660)
• Keywords: 軟骨細胞 / 変形性関節症

Research Abstract

マウス変形性関節症モデルを作成し、市販されている複数のIKK阻害剤を膝関節内に投与したが、薬剤の種類や量によってさまざまな結果となり、一定の傾向は見られなかった。しかしながらIKKのマイルドな阻害によって関節軟骨の変性は抑制できるものの、反対に過度の阻害では関節軟骨の変性を促進してしまうことが判明した。in vivoでは、NF-kBマウスのコンディショナルホモノックアウトマウスで変形性関節症が著明に促進したが、ヘテロノックアウトマウスでは変形性関節症が抑制され、NF-kBシグナルも量的な制御によって関節軟骨の維持が制御されていることが判明した。IKK, NF-kBシグナルの活性が強力に抑制された状態では、関節軟骨細胞のアポトーシスが亢進することがin vivo, in vitroで示され、複数の下流実行分子を介してそれが引き起こされることも解明された。またIKK, NF-kBシグナルの活性が半減した状態ではこれらのアポトーシスは適度に抑制されたが、関節軟骨の基質分解酵素の発現は十分に抑制され、関節軟骨にとっては保護的な環境となることが判明した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予想していたような一方向性の結果ではなかったが、その代わりにIKKシグナル、そしてNF-kBシグナルが軟骨細胞で発揮している多彩な作用を解明することができた。

Strategy for Future Research Activity

最終年度は、複数ある阻害剤の中から最も治療効果の高い薬剤とその最適な投与量を、マウス変形性関節症モデルを用いて検証する。またエイジングモデルなど複数のモデルも併用してその効果を検証する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究がおおむね順調に進んだため次年度の計画資金とする。
最終年度としての研究成果の総括に達するまでの研究費、成果発表にかかる費用。

Research Products

• [Journal Article] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect adult articular cartilage by gene expression profiling. (2014)
  • Author(s): Mori Y, Saito T, Chang SH, Kobayashi H, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Pages: 10192-200
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.524090.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of Col2a1-EGFP iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation. (2013)
  • Author(s): Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e74137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional induction of ADAMTS5 protein by nuclear factor-κB (NF-κB) family member RelA/p65 in chondrocytes during osteoarthritis development. (2013)
  • Author(s): Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 288 Pages: 28620-9
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.452169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell-sheet technology combined with a thienoindazole derivative small compound TD-198946 for cartilage regeneration. (2013)
  • Author(s): Yano F, Hojo H, Ohba S, Saito T, Honnami M, Mochizuki M, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI.
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 34 Pages: 5581-7.
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hedgehog-Gli activators direct osteo-chondrogenic function of bone morphogenetic protein toward osteogenesis in the perichondrium. (2013)
  • Author(s): Hojo H, Ohba S, Taniguchi K, Shirai M, Yano F, Saito T, Ikeda T, Nakajima K, Komiyama Y, Nakagata N, Suzuki K, Mishina Y, Yamada M, Konno T, Takato T, Kawaguchi H, Kambara H, Chung UI.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288 Pages: 9924-32
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.409342.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NF-κBファミリーメンバーRelA/p65は、軟骨細胞のアポトーシスを阻害することで、骨格形成と変形性関節症の進行を制御する.
  • Author(s): 小林寛、平田真、伊藤祥三、斎藤琢、鄭雄一、中村耕三、川口浩
  • Organizer: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 千葉
• [Presentation] NF-κB family member Rela/p65 in chondrocytes controls skeletal growth and osteoarthritis development by inhibiting chondrocyte apoptosis.
  • Author(s): Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, , Hosaka Y, Akiyama H, Chung UI, Kawaguchi H.
  • Organizer: 2013 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) World Congress.
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect and regenerate articular cartilage.
  • Author(s): Mori Y, Saito T, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H
  • Organizer: 2013 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) World Congress.
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
• [Presentation] NF-κB family member Rela/p65 in chondrocytes controls skeletal growth and osteoarthritis development by inhibiting chondrocyte apoptosis.
  • Author(s): Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, , Hosaka Y, Akiyama H, Chung UI, Kawaguchi H..
  • Organizer: ASBMR 2013, American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Boltimore, USA