滑膜組織でのアクアポリン機能制御により関節水症の治療法の開発をめざす

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592272
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 大塚 隆信 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10185316)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90291583) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70212462)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / アクアポリン / 線維芽細胞様滑膜細胞 / ヒアルロン酸

Outline of Annual Research Achievements

整形外科疾患では種々の病態により関節水腫の発症をみる。いわゆる“水がたまる”といった症状であるが、疼痛を伴わない場合でも、関節可動域の制限など苦痛を伴う症例がある。日常臨床においては、関節穿刺、副腎皮質ホルモンの関節内投与、関節鏡視下滑膜切除術などの対症療法がとられることが多く、しばしば再発する。本研究では水チャネルを介しての関節水腫発症の分子機構を解明し，効果的治療法の開発を目的とした。
我々は水チャネル（アクアポリン；AQP）ファミリー12種のうち、AQP-1、AQP-3、AQP-9が滑膜組織に発現し水腫発症に密接に関与していることを初めて見いだした。細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎の滑膜検体を入手することができず、これらの疾患の滑膜では解析ができなかった。また人工膝関節置換術のさいに患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、3から9代継代し形態学的に均一な線維芽細胞様滑膜培養細胞を得た。AQP-9は、OAよりRAで高発現していることから、AQP-9を主な標的とした滑膜培養細胞を用いた検索を行なった。AQP-9はTNFαにて濃度依存性に誘導された。
臨床ではヒアルロン酸関節内注射によって関節水症の症状改善がしばしばみられるが、ヒアルロン酸の作用機序について分子生物学的な検討がなされた研究は極めて少ない。本研究ではAQPの発現の関与を考えた。TNFα誘導によるAQP-9発現がヒアルロン酸にて抑制あるいは誘導されるかを検討したが、明らかな有効性は認めなかった。

Research Products

• [Journal Article] Rac limits TGF-β-induced VEGF synthesis in osteoblasts. Mol Cell Endocrinol. (2015)
  • Author(s): Yamamoto N, Otsuka T, Kondo A, Matsushima-Nishiwaki R, Kuroyanagi G, Kozawa O, Tokuda H.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: 405 Pages: 35-41
  • DOI: 10.1016/j.mce.2015.02.002.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumor necrosis factor stimulates osteoclastogenesis from human bone marrow cells under hypoxic conditions. (2014)
  • Author(s): Nomura T, Aoyama M, Waguri-Nagaya Y, Goto Y, Suzuki M, Miyazawa K, Asai K, Goto S.
  • Journal Title: Exp Cell Res Volume: 321 Pages: 167-177
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.11.020.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Derivation of mesenchymal stromal cells from pluripotent stem cells through a neural crest lineage using small molecule compounds with defined media. (2014)
  • Author(s): Fukuta M, Nakai Y, Kirino K, Nakagawa M, Sekiguchi K, Nagata S, Matsumoto Y, Yamamoto T, Umeda K, Heike T, Okumura N, Koizumi N, Sato T, Nakahata T, Saito M, Otsuka T, Kinoshita S, Ueno M, Ikeya M, Toguchida J.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e112291
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112291.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Down-regulation by resveratrol of basic fibroblast growth factor-stimulated osteoprotegerin synthesis through suppression of Akt in osteoblasts. (2014)
  • Author(s): Kuroyanagi G, Otsuka T, Yamamoto N, Matsushima-Nishiwaki R, Nakakami A, Mizutani J, Kozawa O, Tokuda H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 15 Pages: 17886-900
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1934.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation by resveratrol of prostaglandin E2-stimulated osteoprotegerin synthesis in osteoblasts. (2014)
  • Author(s): Yamamoto N, Tokuda H, Kuroyanagi G, Mizutani J, Matsushima-Nishiwaki R, Kondo A, Kozawa O, Otsuka T.
  • Journal Title: Int J Mol Med Volume: 34 Pages: 1439-45
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1934
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The inhibitory effect of synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs and steroids on gliostatin/platelet-derived endothelial cell growth factor production in human fibroblast-like synoviocytes. (2015)
  • Author(s): Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: Fiera Roma (Roma, Italy)
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-13
• [Presentation] A Role For P38 Mitogen-Activated Protein Kinase (Mapk) In Gliostatin Production In Rheumatoid Fibroblast-Like Synoviocytes. (2015)
  • Author(s): Ikuta K, Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: Fiera Roma (Roma, Italy)
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-13
• [Presentation] The importance of gliostatin as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. (2014)
  • Author(s): Ikuta K, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kawaguchi Y, Kobayashi M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [Presentation] Gliostatin regulates vascular endothelial growth-factor production in human fibroblast-like synoviocytes. (2014)
  • Author(s): Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology
  • Place of Presentation: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-14