2014 Fiscal Year Annual Research Report
前立腺癌のアンドロゲン受容体に対するアンタゴニストのアゴニスト化の解明
| Project/Area Number |
24592380
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
西山 勉 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70208239)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 前立腺癌 / アンドロゲン抑制療法 / アンドロゲンん / アンドロゲン受容体 / アンタゴニスト / アゴニスト / 共役因子 / NKX3.1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アンドロゲンとアンドロゲン受容体 (AR) は前立腺癌増殖の主軸である。ARアンタゴニスト(AT)はしばしばアゴニスト(AG)化し、前立腺癌を増殖させるが、AG化の機序は不明である。本研究は、前立腺癌細胞株を用いてAT投与下における転写共役因子（CF）の発現変化を検討し、ATのAG化の作用機序の解明することにある。
前立腺癌細胞株はLNCaP、VCaPを用いた。ATはフルタミド (HF) 、ビカルタミド (BC) を用いた。HFはLNCaPに対してはAG作用を示す。男性ホルモンとしてジヒドロテストステロン (DHT) は10-9Mで添加した。 CFは57種を選定し、各種CFのLNCaP、 VCaPにおけるHF、BC投与による変化をリアルタイムPCRでスクリーニングを行った。著明な発現亢進があったCFをWestern Blotにて確認した。またそのCFの細胞増殖に対する効果をsiRNAでknock-downし、培養液中のPSA濃度で増殖を確認した。
検討したCF中、NKX3-1の発現亢進を認めた。NKX3-1はLNCaPへのHF投与でのみ著明なmRNAの発現亢進を認めた (DHT投与下で4.17倍、DHT非投与下で16.33倍)。NKX3-1はWestern Blottingでも蛋白の発現亢進が認められた。siRNAでNKX3-1をknock-downすると上清PSA値の低下を認めた。この環境 (LNCaP、HF) では他に著明亢進したCFはなかった。NKX3-1は前立腺癌に対しては一般的にcorepressor作用であると報告されてきたが、LNCaPにHFが加わった環境ではcoactivatorとして作用していると考えられた。NKX3-1はHFのアゴニスト化に関与していると考えられた。
本研究成果により、その作用点を標的とした新たな治療戦略を検討できる。
|
