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2013 Fiscal Year Research-status Report

進行性腎細胞癌に対するLexatumumab併用テムシロリムス療法の開発

Research Project

Project/Area Number 24592395
Research InstitutionHyogo Medical University

Principal Investigator

呉 秀賢  兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10346645)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉元 幹史  香川大学, 医学部附属病院, 准教授 (10243768)
筧 善行  香川大学, 医学部, 教授 (20214273)
加藤 琢磨  香川大学, 医学部附属病院, 助教 (70625673)
Keywords腎癌培養細胞 / TRAIL-R1 / Mapatumumab / TRAIL-R2 / Lexatumumab / アポトーシス / アニソマイシン / テムシロリムス
Research Abstract

我々は平成24年度から「進行性腎細胞癌に対するLexatumumab併用テムシロリムス療法の開発」というテーマで科学研究費(基盤研究C)をいただき、難治性・進行性腎癌に対する新たな抗癌療法の開発研究を行った。腎癌株化細胞ACHNと腎癌組織より作製した初期腎癌培養細胞をフローサイトメトリーにて解析したところ、新規分子標的剤テムシロリムス処理により、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体2(TRAIL-R2)の発現増強が認められた。また、TRAIL-R2に対するヒトアゴニストモノクロナール抗体Lexatumumabとテムシロリムスとの併用でACHN細胞や初期腎癌培養細胞を24時間処理したところ、腫瘍細胞に対する相乗的な殺細胞効果は認められなかったものの、相加効果を認めた。
また、タンパク質合成阻害剤アニソマイシン単独及び抗TRAIL受容体1 (TRAIL-R1) ヒトモノクローナル抗体Mapatumumabとの併用効果も検討した。アニソマイシンはCaki-1とNC65腎癌細胞株に対して濃度依存的に細胞障害活性を示した。また、Caki-1、NC65、ACHN腎癌細胞株と3症例の初期腎癌培養細胞をアニソマイシンとMapatumumabとで併用処理したところ、MTT試験より相乗的な殺細胞効果が認められた。現在その作用機序を解析中である。
なお、膀胱癌細胞において、Lexatumumabはアントラサイクリン系抗癌剤エピルビシンやテラルビシンとの併用による相乗的な殺細胞効果を認めた。これはカスパーゼカスケードの活性化を介したアポトーシス誘導によるものであった。現在論文作成中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々は難治性・進行性腎癌、膀胱癌に対する新たな抗癌療法の開発研究を行った。
腎癌株化細胞ACHNと腎癌組織より作製した初期腎癌培養細胞をフローサイトメトリーにて解析したところ、新規分子標的剤テムシロリムス処理により、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体2(TRAIL-R2)の発現増強が認められた。また、TRAIL-R2に対するヒトアゴニストモノクロナール抗体Lexatumumabとテムシロリムスとの併用でACHN細胞や初期腎癌培養細胞を24時間処理したところ、腫瘍細胞に対する相乗的な殺細胞効果は認められなかったものの、相加効果を認めた。
また、膀胱癌細胞において、Lexatumumabはアントラサイクリン系抗癌剤エピルビシンやテラルビシンとの併用による相乗的な殺細胞効果を認めた。これはカスパーゼカスケードの活性化を介したアポトーシス誘導によるものであった。
なお、タンパク質合成阻害剤アニソマイシン単独及び抗TRAIL受容体1 (TRAIL-R1) ヒトモノクローナル抗体Mapatumumabとの併用効果も検討した。アニソマイシンはCaki-1とNC65腎癌細胞株に対して濃度依存的に細胞障害活性を示した。また、Caki-1、NC65、ACHN腎癌細胞株と3症例の初期腎癌培養細胞をアニソマイシンとMapatumumabとで併用処理したところ、MTT試験より相乗的な殺細胞効果が認められた。

Strategy for Future Research Activity

腎癌培養細胞に対するLexatumumabとテムシロリムスの相乗効果が認められなかった。ただし、アニソマイシンとMapatumumabとで併用による相乗効果が認められたために、その作用機序の解明に研究を遂行する。
1、Mapatumumab併用アニソマイシン療法で惹起されるアポトーシスの分子機構の解明:アニソマイシンが腎細胞癌細胞におけるTRAIL-R1の発現に与える影響をRT-PCRやフローサイトメトリー等を用いてメッセンジャーRNA、タンパクレベルで解析する。Super ArrayやTRAIL-R1に対するsiRNA)等を用いてアニソマイシンによるTRAIL-R1を介したアポトーシス誘導の分子機構を解析する。また,カスパーゼカスケードの活性化におけるミトコンドリアの役割に関しても解明する。さらに、P53、Nuclear Factor kBのアニソマイシンによるTRAIL-R1増強に与える影響を解析し、アニソマイシンによるTRAIL-R1を介したアポトーシス誘導の分子機構を解明する。
2、腎細胞癌免疫不全マウス移植モデルを作製し、薬剤の有効性と安全性の評価する。さらに、最適な投与量、投与方法などを検討し臨床応用の基礎となりうるMapatumumab併用最適な投与量、投与方法などを検討し臨床応用の基礎となりうるMapatumumab併用アニソマイシンのレジメを開発する。
3、結果のまとめと統計学的分析、学会及び学術雑誌への発表を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

試薬やチューブなど消耗品を節約したために、次年度使用額が生じた。
アポトーシスキットや、タンパク質阻害剤、抗体など試薬の購入に使用する予定。

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] 生体腎移植成績に及ぼす透析期間の影響2013

    • Author(s)
      林田有史,上田修史,土肥洋一郎,呉秀賢,末永武寛,松岡祐貴,加藤琢磨,平間裕美,杉元幹史,筧善行,乾政志
    • Journal Title

      日本臨床腎移植学会雑誌

      Volume: 1 Pages: 50~54

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 前立腺癌小線源療法術後の下部尿路症状に対するナフトピジル予防投与の有用性の検討2013

    • Author(s)
      加藤琢磨,内藤宏仁,土肥洋一郎,松岡祐貴,矢野敏史,呉秀賢,平間裕美,林田有史,上田修史, 杉元幹史,筧善行
    • Journal Title

      日本腎泌尿器疾患予防医学研究会誌

      Volume: 21 Pages: 116~118

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 維持期腎移植患者に対するエベロリムス投与の検討2013

    • Author(s)
      野島道生, 白石祐介, 樋口喜英, 上田康生, 花咲毅, 中西祐子, 楊東益, 田岡利宜也,東郷容和,鈴木透,嶋谷公宏,呉秀賢, 長池紋子, 兼松明弘, 山本新語
    • Journal Title

      日本臨床腎移植学会雑誌

      Volume: 1 Pages: 180~185

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] TUEB (Transurethral Enucleation with Bipolar) における術後有熱性感染症発生頻度についての検討2014

    • Author(s)
      東郷容和,山田祐介,橋本貴彦,上田康生,鈴木透,相原衣江,呉秀賢,樋口喜英,兼松明弘,小倉浩次,野島道生,山本新吾
    • Organizer
      第102回日本泌尿器科学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20140424-20140427
  • [Presentation] タクロリムス使用維持期症例におけるエロベリムス血中濃度の検討2014

    • Author(s)
      樋口喜英, 野島道生, 嶋谷公宏, 花咲毅, 長澤誠司, 橋本貴彦, 東郷容和, 呉秀賢, 鈴木透, 長池紋子, 兼松明弘, 山本新吾
    • Organizer
      第47回日本臨床腎移植学会
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      20140312-20140314
  • [Presentation] 当院における浸潤性膀胱癌の動注化学療法・動注化学療法併用放射線治療成績の臨床的検討2014

    • Author(s)
      橋本貴彦,島谷公宏,花咲毅,長澤誠司,東郷容和,鈴木透,呉秀賢,樋口喜英,兼松明弘,野島道生,山本新吾
    • Organizer
      第102回日本泌尿器科学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-04-24 – 2014-04-26
  • [Presentation] 生体ドナーからの用手補助腹腔鏡下移植腎採取術の経験2013

    • Author(s)
      兼松明弘,樋口喜英,上田康生,東郷容和,鈴木透,呉秀賢,滝内秀和,野島道生,山本新吾
    • Organizer
      第27回日本泌尿器内視鏡学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20131107-20131109
  • [Presentation] 膀胱癌細胞に対するエピルビシンとMapatumumab併用によるアポトーシス誘導の増強2013

    • Author(s)
      呉秀賢,アハメド,杉元幹史,鈴木透,樋口喜英,野島道生,兼松明弘,山本新吾,筧善行
    • Organizer
      第51回日本癌治療学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20131024-20131026

URL: 

Published: 2015-05-28  

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