2012 Fiscal Year Research-status Report
ホルモン耐性前立腺癌に対する核内受容体転写共役機構の解析と新規分子標的治療の開発
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24592402
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
橋本 良博 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40244561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河合 憲康 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20254279)
郡 健二郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30122047)
中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
林 祐太郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40238134)
戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | SRC-3 / PI3K/AKT/mTOR / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
PI3K/AKT/mTOR経路関連因子は分子標的薬のターゲットとしても開発されており、前立腺癌のホルモン耐性メカニズムへの関与が解明されれば、臨床応用に繋がると考える。核内受容体転写共役因子であるSRC-3によって増強的、抑制的に制御される遺伝子を同定するためにSRC-3/LNCaP stable cellを用いてマイクロアレイで解析した。SRC-3発現させた8時間後と24時間後では1081、504の遺伝子が増強され、719、379の遺伝子がそれぞれ抑制された。主に増強された遺伝子は細胞周期制御因子としてサイクリンD、E、CDC25、AKTシグナル系としてIGF-I、IGF-II、IRS-1、IRS-2、PIK3CA、AKT1、NFkBシグナル系としてBIRC2、BIRC3、GADD45Bが各々認められた。
細胞周期制御因子としてサイクリンD、E、CDC25を解析した結果、サイクリンEはin vitroでアンドロゲン受容体の転写活性をアンドロゲン依存性に約8倍上昇させ、抗アンドロゲン剤の投与により活性は約2倍まで抑制された。同様にCDC25AとCDC25Bではアンドロゲン受容体の転写活性をアンドロゲン依存性に約3倍、約5倍上昇させた。また前立腺組織検体でもサイクリンE、CDC25A、CDC25Bは癌組織内において有意に高発現が認められた。サイクリンDについては、アンドロゲン受容体の転写活性を抑制する傾向が認められた。以上より、サイクリンE、CDC25A、CDC25Bがアンドロゲン受容体のコアクチベーター、サイクリンDはコリプレッサーとして前立腺癌に関与する可能性が示唆された。AKTシグナル系としてIGF-I、IGF-II、IRS-1、IRS-2、PIK3CA、AKT1、NFkBシグナル系としてBIRC2、BIRC3、GADD45Bについても同様に転写活性と発現を解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
核内受容体転写共役因子であるSRC-3によって誘導される遺伝子群として、細胞周期制御因子群の解析は終了し、AKTシグナル群とNFkBシグナル群も発現を解析する段階にある。in vivoの研究も共同研究者と共に進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
核内受容体転写共役因子であるSRC-3によって誘導されるAKTシグナル系としてIGF-I、IGF-II、IRS-1、IRS-2、PIK3CA、AKT1の転写活性能とアンドロゲン受容体への結合能を解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
AKTシグナル系因子であるIGF-I、IGF-II、IRS-1、IRS-2、PIK3CA、AKT1に対してクロマチン免疫沈降法を用いて機能解析を行う。各種因子の抗体で免疫沈降してDNAを増幅、検出することにより、転写共役因子としてのDNA上へのリクルートを検討する。そのための試薬の購入が必要である。また論文として発表するための英文校正の費用も必要である。
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