ホルモン耐性前立腺癌に対する核内受容体転写共役機構の解析と新規分子標的治療の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592402
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 橋本 良博 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40244561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河合 憲康 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20254279) ; 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047) ; 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774) ; 林 祐太郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40238134) ; 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: SRC-3 / PI3K/AKT/mTOR / 分子標的治療

Outline of Annual Research Achievements

SRC（Steroid Receptor Co-activator）はリガンドが結合した核内受容体に会合し、ヒストンのアセチル化とクロマチン構造を修飾し、転写活性を調節する。私たちは、前立腺癌がホルモン耐性を獲得する一因子として、アンドロゲン受容体の転写活性化因子に着目し、SRC-3が最もホルモン耐性前立腺癌組織での発現率が高いことを報告した。予備実験でSRC-3高発現時に種々のgrowth factorによって活性化されるセリン・スレオニンキナーゼであるAKTが誘導された。
PI3K/AKT/mTOR経路関連因子は分子標的薬のターゲットとしても開発されており、ホルモン耐性メカニズムへの関与が解明されれば、臨床応用に繋がると考える。SRC-3によって増強的、抑制的に制御される遺伝子を同定するためにSRC-3/LNCaP stable cellを用いてマイクロアレイ解析を行った。SRC-3発現させた8時間後と24時間後では1081、504の遺伝子が増強され、719、379の遺伝子がそれぞれ抑制された。主に増強された遺伝子は細胞周期制御因子としてサイクリンD2、E2、M4、T2、CDC25A、AKTシグナル系としてIGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IRS-1、IRS-2、PIK3CA、AKT1、NFkBシグナル系としてBIRC2、BIRC3、GADD45Bが各々認められた。
本研究では前立腺癌のホルモン耐性機構獲得におけるSRC-3を介したPI3K/AKT/mTOR経路関連遺伝子の関与について解析し、分子標的治療に応用する。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone split-leg position for staghorn calculi (2015)
  • Author(s): Hamamoto S, Yasui T, Taguchi K, Itoh Y, Kawai N, Hashimoto Y, Kohri K
  • Journal Title: J Endourol. Volume: 1 Pages: 19-24
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gemcitabine and docetaxel, an effective second-line chemotherapy for lung metastasis of urothelial carcinoma (2014)
  • Author(s): Naiki T, Kawai N, Hashimoto Y, Okamura T, Ando R, Yasui T, Okada A, Etani T, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 3 Pages: 516-522
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combined endoscopic surgery in the prone-split leg position for successful single-session removal of an encrusted ureteral stent (2014)
  • Author(s): Isero T, Hamamoto S, Koiwa S, Kamiya H, Hashimoto Y, Yasui T, Iwase Y, Kohri K.
  • Journal Title: J Med Case Rep Volume: 8 Pages: 128
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 当院における進行性腎細胞癌に対するEverolimusの治療成績 (2015)
  • Author(s): 橋本 良博、奥田 奈央子、小岩 哲、濱本 周造、神谷 浩行、岩瀬 豊
  • Organizer: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [Presentation] Treatment effects of recombinant human thrombomodulin in patients with septic urinary tract infection induced disseminated intravascular coagulation (2014)
  • Author(s): Yoshihiro Hashimoto, Naoko Okuda, Satoshi Koiwa, Shuzo Hamamoto, Hiroyuki Kamiya, Yutaka Iwase
  • Organizer: 34th Congress of the Societe Internationale d'Urologie
  • Place of Presentation: Glasgow（スコットランド）
  • Year and Date: 2014-10-12 – 2014-10-15