2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＬＸＲのヒト子宮内膜におけるシグナル伝達機構解明と子宮体癌病態解明への新たな視点
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24592505
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20529060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 転写因子 / 乳がん / 子宮体がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
内在性酸化コレステロールをリガンドとする肝臓X受容体(LXR)は脂質代謝と糖代謝の両方に関与する核内受容体であり、エストロゲン作用に拮抗し細胞増殖抑制作用をもつ可能性が近年明らかとなってきた。本研究ではLXRの乳腺および子宮内膜における作用機序について検討し、より安全なホルモン補充療法への開発へ結びつけることを主要な目的としていたが、CCAR2はLXRの細胞増殖抑制作用を脱抑制する新規メカニズムが示された。CCAR2は造腫瘍的機能があることが知られているが、その一つとしてLXR抑制作用が関与している可能性が示唆された。
1)乳癌抑制遺伝子として知られるCCAR2(KIAA1967/DBC1)は、細胞内およびin vitroの系においてCCAR2のアミノ酸末端を介してLXRの2つのサブタイプαおよびβのリガンド結合部位と相互作用した。この結合にLXRリガンドの存在は関係なかった。
2)LXRのリガンド依存的転写活性増強作用に対し、CCAR2は抑制作用をもたらした。
3)CCAR2は、脱アセチル化酵素SIRT1とLXRとの結合競合を起こす機序により、LXR活性の抑制をもたらす機序が明らかとなった。
4) siRNAによる内在性CCAR2ノックダウンによりLXRの下流遺伝子であるABCA1およびABCG1の発現が脱抑制されたことから、本結合は機能的であることが示された。
5) LXRアゴニストによる細胞増殖抑制作用に関する検討では、コントロールに比し内在性CCAR2ノックダウンでさらに細胞増殖抑制作用が強くなったが、それは細胞周期関連因子の発現抑制によることが示された。
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[Journal Article] CCAR2 negatively regulates nuclear receptor LXRα by competing with SIRT1 deacetylase.2015
Author(s)
Sakurabashi A, Wada-Hiraike O, Hirano M, Fu H, Isono W, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
J Steroid Biochem Mol Biol
Volume: 149
Pages: 80-88
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] SIRT3 positively regulates the expression of folliculogenesis- and luteinization-related genes and progesterone secretion by manipulating oxidative stress in human luteinized granulosa cells.2014
Author(s)
Fu H, Wada-Hiraike O, Hirano M, Kawamura Y, Sakurabashi A, Shirane A, Morita Y, Isono W, Oishi H, Koga K, Oda K, Kawana K, Yano T, Kurihara H, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 155
Pages: 3079-3087
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Oral vaccination against HPV E7 for treatment of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) elicits E7-specific mucosal immunity in the cervix of CIN3 patients.2014
Author(s)
Kawana K, Adachi K, Kojima S, Taguchi A, Tomio K, Yamashita A, Nishida H, Nagasaka K, Arimoto T, Yokoyama T, Wada-Hiraike O, Oda K, Sewaki T, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Vaccine
Volume: 32
Pages: 6233-6239
DOI
Peer Reviewed
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