卵巣明細胞腺癌に対するＦＧＦＲ２を標的とした新規治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592517
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 板持 広明 鳥取大学, 医学部, 准教授 (20314601)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 紀川 純三 鳥取大学, 医学部附属病院, 教授 (00177784) [Withdrawn] ; 佐藤 慎也 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (10423261) ; 佐藤 誠也 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (30621007) ; 原田 省 鳥取大学, 医学部, 教授 (40218649) ; 島田 宗昭 鳥取大学, 医学部, 講師 (40362892) ; 千酌 潤 鳥取大学, 医学部附属病院, 医員 (70467702) ; 大石 徹郎 鳥取大学, 医学部附属病院, 講師 (80359877)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 卵巣明細胞腺癌 / FGFR2

Outline of Annual Research Achievements

卵巣明細胞腺癌112例から手術時に得られた組織検体を用い、免疫組織化学にてFGFR2やその下流のシグナル伝達経路およびARID1A蛋白発現を検討した。その結果、腫瘍組織中のFGFR2蛋白発現は96%の症例で観察されたものの、ARID1A蛋白は39%の症例で欠失していた。これらの蛋白染色強度と進行期ならびにPI3K/Akt/mTOR経路の蛋白染色強度との間に関連はみられなかった。また、累積5年生存率はFGFR2蛋白の中および高発現群では54%であり、無および低発現群の79%に比して有意に低かった。多変量解析の結果、FGFR2蛋白発現強度は進行期とともに独立予後因子であった。一方、I/II期症例ではARID1A蛋白欠失例の累積5年生存率は74%であり、陽性例の91%に比して有意に低かった。多変量解析の結果、ARID1A蛋白発現の有無は臨床進行期とともに独立予後因子であった。新鮮凍結組織検体が得られた13例では、FISHによりFGFR2遺伝子発現を検索した。その結果、すべての症例で2倍以上の遺伝子発現増幅がみられた。
基礎的検討では、FGFR2蛋白は明細胞腺癌由来細胞株11株中8株に強発現していた。明細胞腺癌株に対するFGFR阻害剤であるPD173074のIC50は、FGFR2強発現株で低発現株に比して有意に低かった。また、FGFR阻害剤添加によりpAktおよびpERK蛋白発現が抑制されるとともに、細胞周期のG1期停止が観察された。
FGFR2およびARID1A蛋白発現が予後予測マ－カ－となり得ることを突き止めた。さらに、FGFR2制御による新たな治療法開発の可能性を示した。以上の成績から、難治性の卵巣明細胞腺癌においてFGFR2とARID1Aは重要なバイオマーカーであり、FGFR2経路を標的とした新規治療戦略による予後改善が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Loss of ARID1A expression is associated with poor prognosis in patients with stage I/II clear cell carcinoma of the ovary. (2015)
  • Author(s): Itamochi H, Oumi N, Oishi T, Shoji T, Fujiwara H, Sugiyama T, Suzuki M, Kigawa J, Harada T.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fibroblast growth factor receptor 2 is associated with poor overall survival in clear cell carcinoma of the ovary and nay be a novel therapeutic approach. (2015)
  • Author(s): Itamochi H, Oumi N, Oishi T, Taniguchi F, Shoji T, Fujiwara H, Sugiyama T, Suzuki M, Kigawa J, Harada T.
  • Journal Title: Int J Gynecol Cancer Volume: 25 Pages: 570-576
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000000414
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Checkpoint kinase inhibitor AZD7762 overcomes cisplatin resistance in clear cell carcinoma of the ovary. (2014)
  • Author(s): Itamochi H, Nishimura M, Oumi N, Kato M, Oishi T, Shimada M, Sato S, Naniwa J, Sato S, Kudoh A, Kigawa J, Harada H.
  • Journal Title: Int J Gynecol Cancer Volume: 24 Pages: 61-69
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000000014
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dual inhibition of phosphatidylinositol 3’-kinase and mammalian target of rapamycin using NVP-BEZ235 as a vovel therapeutic approach for mucinous adenocarcinoma of the ovary. (2014)
  • Author(s): Kudoh A, Oishi T, Itamochi H, Sato S, Naniwa J, Sato S, Shimada M, Kigawa J, Harada T.
  • Journal Title: Int J Gynecol Cancer Volume: 24 Pages: 444-453
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000000091
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Fibroblast growth factor receptor 2 is associated with poor overall survival in clear cell carcinoma of the ovary and may be a novel therapeutic approach. (2015)
  • Author(s): Itamochi H, Oumi N, Oishi T, Taniguchi F, Shoji T, Saga Y, Fujiwara H, Shimada M, Sugiyama T, Suzuki M, Kigawa J, Harada T.
  • Organizer: 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: フィラデルフィア（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-04-21
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌に対する線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）2シグナル伝達経路を標的とした新規治療戦略 難治性卵巣癌の克服を目指して. (2014)
  • Author(s): 板持広明
  • Organizer: 第66回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2014-04-19