卵巣明細胞腺癌におけるＤＮＡチェックポイント機構制御の解明と新規治療戦略の構築

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24592525
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 重富 洋志 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20433336)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330) ; 吉田 昭三 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40347555) ; 川口 龍二 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50382289)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 卵巣明細胞腺癌 / 癌化 / チェックポイント / 細胞周期 / claspin / HNF-1beta

Outline of Annual Research Achievements

巣明細胞腺癌の抗癌剤耐性は、その予後が悪い要因となっている。これまで明細胞腺癌では細胞周期異常をきたしていると報告されていた。我々の研究では明細胞腺癌に特異的に過剰発現する転写因子HNF-1betaがDNA損傷チェックポイント機構を制御していることを明らかにした。それぞれのチェックポイントに特異的に作用する抗癌剤を上記細胞株に添加したところG2期チェックポイント機構に異常をきたしていた。HNF-1betaがchk1タンパクのリン酸化を持続させ、異常な細胞周期の停止をもたらし抗癌剤耐性をきたす機序が考えられた。持続的なチェックポイント機構の活性化はアポトーシスへの誘導が阻害されるだけでなく、遺伝子不安定性につながる。これが子宮内膜症からの癌化機序の一つの可能性がある。HNF-1beta(+)である卵巣明細胞腺癌株TUOC1にブレオマイシンとchk1 inhibitorを同時に添加したところ、FACSでは細胞周期が乱れるのみで死細胞の増加を認めなかった。これは抗癌剤添加時からinhibitorを加えるとチェックポイントシステムそのものが働かないため細胞周期が混乱し、また抗癌剤のDNA損傷に対する細胞死も誘導されなくなったと考えられる。そこでブレオマイシンを添加して6時間後にchk1 inhibitorを添加したところFACSによりチェックポイントの作動と解除、それに伴う死細胞の増加を認めた。chk1 inhibiorの添加時間の検討が必要だが、抗癌剤感受性を高める新しい治療戦略についての可能性が見出された。

Research Products

• [Journal Article] hibition of cell death and induction of G2 arrest accumulation in human ovarian clear cells by HNF-1β transcription factor: chemosensitivity is regulated by checkpoint kinase CHK1. (2014)
  • Author(s): Shigetomi H, Sudo T, Shimada K, Uekuri C, Tsuji Y, Kanayama S, Naruse K, Yamada Y, Konishi N, Kobayashi H.
  • Journal Title: nternational journal of gynecological cancer Volume: 24(5) Pages: 838, 843
  • Peer Reviewed