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2012 Fiscal Year Research-status Report

視細胞保護を目指した新たな分子標的療法の研究

Research Project

Project/Area Number 24592616
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

中澤 満  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80180272)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords国際情報交換 / 網膜色素変性 / 網膜疾患 / カルパイン / 視細胞変性 / アポトーシス
Research Abstract

網膜色素変性に代表される遺伝性網膜変性疾患の新規治療法として視細胞死に働くとされるミトコンドリアカルパイン-1を標的分子としてこれを特異的に阻害するペプチドを作成した。本研究ではこのペプチドに細胞内移行を効率化させるための修飾ペプチドを付加した合成ペプチドを作成し、網膜色素変性モデル動物にてその効果を検討した。
まず、第1に網膜変性モデルとしてRCSラットを用い、ラット眼球へのペプチドの硝子体内注射および点眼投与を行い両治療群と生理食塩水の注射および点眼を施した対照群とで視細胞死の起こり方を比較検討した。視細胞死の評価として組織学的所見、免疫組織化学所見および網膜電図を用いた。
その結果、ペプチド投与群では硝子体内注射および点眼群のいずれもが対照群と比較して、視細胞層の細胞数がよく保存されており、網膜電図の振幅低下速度も有意に遅延することが判明した。
第2に網膜変性モデルとして、ロドプシンS334terとP23Hトランスジェニックラットの2種類のロドプシン変異ラットを用いて同様の実験を行った。その結果、ペプチドの硝子体内注射と点眼群のいずれもが対照群と比べ有意に視細胞変性の遅延させることが判明した。これらの結果からペプチドは少なくとも眼内に送達されさえすれば視細胞死を阻害し、視細胞変性を遅延させる効果をもつことが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

網膜色素変性モデル動物としてRCSラットとロドプシンS334terおよびP23Hトランスジェニックラットの3種類の遺伝子変異モデルを使用してカルパインペプチドの視細胞保護効果が実際にあることを検証できた。またいずれのモデル動物においても硝子体内注射のみならず点眼にても視細胞保護効果が認められたことは実際の臨床応用の面でも大変有力な手法となり得ると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

カルパインペプチドがラット網膜変性モデルにおいて点眼投与によっても眼内に移行することが判明した。この効果がラットのような小動物の眼球にのみみられる現象なのか、その他の中型動物やヒト眼球でも起こる現象なのかを今後の研究によって明らかにしたい。また、非常に基本的なことであるが、点眼によりペプチドがどのような経路で網膜視細胞まで到達するのかを点眼後の眼内移行経路を明らかにすることで検討したいと考えている。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ウサギ網膜変性を用いた研究を行いたい。実際の網膜色素変性患者から同意を得てiPS細胞を作成し、さらに視細胞を誘導した上で本ペプチドの視細胞変性抑制を検討したいと考えている。

  • Research Products

    (9 results)

All 2013 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] M-opsin protein degradation is inhibited by MG-132 in RPE65-/- retinal explant.2012

    • Author(s)
      Sato K, Ozaki T, Ishiguro S, Nakazawa M
    • Journal Title

      Molecular Vision

      Volume: 18 Pages: 1516-1525

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Topical isopropyl unoprostone for retinitis pigmentosa: Microperimetric results of the Phase 2 clinical study.2012

    • Author(s)
      Yamamoto S, Sugawara T, Murakami A, Nakazawa M, Nao-I N, Machida S, Wada Y, Mashima Y, Miyake Y.
    • Journal Title

      Ophthalmology and Therapy

      Volume: 1 Pages: 1-16

    • DOI

      10.1007/s40123-012-0005-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intravitreal injection or topical eye-drop application of a µ-calpain C2L domain peptide protects against photoreceptor cell death in Royal College of Surgeons rats, a model of retinitis pigmentosa.2012

    • Author(s)
      Ozaki T, Nakazawa M, Yamashita T, Sorimachi H, Hata S, Tomita H, Baba A, Ishiguro S
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta – Molecular Basis of Disease

      Volume: 1822 Pages: 1783-1795

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibitory effects of trehalose on malignant melanoma cell growth: implications for a novel topical anti-cancer agent on the ocular surface.2012

    • Author(s)
      Kudo T, Takeuchi K, Ebina Y, Nakazawa M.
    • Journal Title

      ISRN Ophthalmology

      Volume: 2012 Pages: 1-9

    • DOI

      10.5402/2012/968493.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 網膜色素変性モデルラットの視細胞変性に対するカルパイン阻害ペプチドの保護効果2013

    • Author(s)
      中澤 満、尾崎 拓、川村英治、石黒誠一、山下哲郎
    • Organizer
      第117回日本眼科学会総会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム
    • Year and Date
      20130404-20130407
  • [Presentation] 網膜色素変性症モデルラットにおけるカルパイン阻害ペプチドの視細胞保護効果2012

    • Author(s)
      尾﨑 拓、中澤 満
    • Organizer
      第51回日本網膜硝子体学会
    • Place of Presentation
      甲府富士屋ホテル、甲府市
    • Year and Date
      20121130-20121202
  • [Presentation] 網膜色素変性に対するニルバジピン長期投与による中心視野障害進行への影響2012

    • Author(s)
      中澤 満、鈴木幸彦
    • Organizer
      第66回日本臨床眼科学会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      20121025-20121028
  • [Presentation] 新規カルパイン阻害ペプチドによるRCSラット網膜変性の抑制2012

    • Author(s)
      尾﨑 拓、中澤 満、山下哲郎、石黒誠一
    • Organizer
      第116回日本眼科学会総会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム
    • Year and Date
      20120405-20120408
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 4. 新規ペプチドおよびその医薬用途2012

    • Inventor(s)
      石黒誠一、尾﨑 拓、中澤 満、山下哲郎
    • Industrial Property Rights Holder
      石黒誠一、尾﨑 拓、中澤 満、山下哲郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2012-191205
    • Filing Date
      2012-08-31

URL: 

Published: 2014-07-24  

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