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2012 Fiscal Year Research-status Report

心臓におけるグルコース代謝亢進は重症敗血症の心機能と生命予後を改善する

Research Project

Project/Area Number 24592730
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

國元 文生  群馬大学, 医学部, 准教授 (70125847)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 磯 達也  群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10400756)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords敗血症 / 心不全 / 糖代謝 / 脂肪酸代謝 / 心機能 / FABP4 / FABP5 / ノックアウトマウス
Research Abstract

重症敗血症・敗血症性ショックは多臓器不全を惹起し死に至る重篤な病態である。このような患者ではhypermetabolic hyperdynamic stateが持続するが、最後には心機能を維持することが困難となり死亡する。重症敗血症患者では、早期から、感染巣のコントロール・抗菌化学療法・輸液・循環作動薬投与・人工呼吸などの標準的治療が開始されるが、インスリン投与による血糖管理もまた重要な治療となっている。申請者らは、インスリンやグルコースの血中濃度とは独立して、心筋グルコース代謝亢進そのものが急性期重症患者の心機能維持に大きく貢献すると仮説を立てた。この仮説をin vivoで証明するために、fatty acid binding protein 4 (FABP4)とFABP5のダブルノックアウト(DKO)マウスを用いた。このマウスは、毛細血管を介した脂肪酸輸送が障害され、脂肪酸の取り込みが野生型の60%に減少し、グルコースの取り込みが18倍に上昇するマウスモデルである。リポポリサッカライド(LPS)の腹腔内投与(14mg/kg)によるショックモデルを作成すると、DKOマウスの生命予後は野生型に比べて著明に改善し、腹腔内投与後24時間時点での心機能(心エコーで評価)も、コントロールマウスに比較して、良好に維持されていた。LPS投与後24時間時点での血糖値は両群間で有意差を認めず、炎症性サイトカイン(TNF-alpha, MCP1, IL-1beta, IL-6)も違いは見られなかった。以上より、血中のインスリンやグルコース濃度とは独立して、心臓の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献するものと推察している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

実験のために多くのノックアウトマウスを使用する必要があるが、FABP4/5ダブルノックアウトマウスは交配効率が低く、多くの仔マウスを得にくい。また、仔マウスが生まれた場合でも、親マウスが食殺するケースが多く、十分なマウスを確保できなかった。最近、妊娠を確認した時点で、母マウス1匹を小ケージに移し、食殺の可能性の低下を目指している。また、ケージ内に置くだけの簡易型巣箱(Shpephard Shack)を使用開始してから、妊娠効率が上昇し、食殺行為が減少してきている。

Strategy for Future Research Activity

LPSおよびTNF-alphaがFABP4/5DKOマウスとコントロールマウス由来の単離心筋培養の収縮能・拡張能とグルコース代謝・脂肪酸代謝に影響を及ぼすか、比較検討する。次に、FABP4/5 DKOマウスモデルに、より生理的なモデルであるCLP(cecum ligation and puncture)を作成し、生命予後、心機能、血中グルコース・インスリンレベルを中心に野生型マウスと比較検討する。上記が終了したのち、FAT/CD36(fatty acid translocase)ノックアウトマウスを用いて同様の実験を実施する。FAT/CD36ノックアウトマウスも脂肪酸代謝が障害され、心筋の糖代謝が著しく亢進するマウスモデルである。これら二つのノックアウトマウスを使用することで、心筋の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献することをより一般化する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

申請した実験を実施するために多数のマウスの飼育・繁殖が必要であり食餌・光熱費などの維持費が必要である。モデルマウス作成のためにLPSを大量に使用する。免疫染色のために抗体と免疫染色キット(ABCキット)を使用する。アイソトープは日本メジフィジクス・パーキンエルマーより購入する。グルコースは簡易測定キット、インスリン・iNOS・PAI-1はELISAキット、サイトカインはCytometric bead array (CBA) で測定する。心筋培養のために、コラゲナーゼ、トリプシン、培養液、血清、細胞用ディッシュが必要である。

  • Research Products

    (26 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (19 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] PPARgamma in Capillary Endothelia Promotes Fatty Acid Uptake by Heart During Long-term Fasting.2013

    • Author(s)
      Goto K, Iso T, Hanaoka H, Suga T, Hattori A, Irie Y, Shinagawa Y, Matsui H, Syamsunarno MRAA, Matsui M, Haque A, Arai M, Kunimoto F, Yokoyama T, Endo K, Gonzalez FJ, Kurabayashi M.
    • Journal Title

      J Am Heart Assoc.

      Volume: 2(1) Pages: e004861

    • DOI

      10.1161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 術後の血管系合併症-その診断と対策 術後の肺動脈塞栓 治療のコツ2013

    • Author(s)
      猪瀬崇徳,宮崎達也,鈴木茂正,田中成岳,国元文生,桑野博行
    • Journal Title

      臨床外科

      Volume: 68(2) Pages: 158-163

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stearoyl-CoA Desaturase-1 (SCD1) Augments Saturated Fatty Acid-Induced Lipid Accumulation and Inhibits Apoptosis in Cardiac Myocytes.2012

    • Author(s)
      Matsui H, Yokoyama T, Sekiguchi K, Iijima D, Sunaga H, Maniwa M, Ueno M, Iso T, Arai M, Kurabayashi M.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 7(3) Pages: e33283

    • DOI

      10.1371

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Azelnidipine inhibits Msx2-dependent osteogenic differentiation and matrix mineralization of vascular smooth muscle cells.2012

    • Author(s)
      Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Kawai-Kowase K, Kurabayashi M.
    • Journal Title

      Int Heart J.

      Volume: 53(5) Pages: 331-335

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Necrotizing fasciitis following psoas muscle abscess caused by hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae.2012

    • Author(s)
      Mita N, Narahara H, Okawa M, Hinohara H, Kunimoto F, Haque A, Saito S, Oshima K.
    • Journal Title

      J Infect Chemother

      Volume: 18(4) Pages: 565-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ICU患者における血清マグネシウムイオン値と重症度の関連2012

    • Author(s)
      楢原創,金本匡史,大川牧生,日野原宏,国元文生,齋藤繁
    • Journal Title

      ICUとCCU

      Volume: 36(6) Pages: 445-450

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Capillary endothelial Fatty Acid Binding Protein 4 and 5 play a critical role in fatty acid uptake in heart and skeletal muscle.2013

    • Author(s)
      Tatsuya Iso
    • Organizer
      第90回 日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] Glucose Uptake in the Heart of FABP4/5 Double Knockout Mice is Promoted by Allosteric and Post-transcriptional Regulation of Glycolytic Pathways2013

    • Author(s)
      Tatsuya Iso, Hiroki Matsui, Motoaki Sano, Takako Hishiki, Yoshiko Nagahata, Makoto Suematsu, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Defective Fatty Acid Uptake through Capillary Endothelial Cells of Heart and Skeletal Muscle Induces Prominent Fatty Liver2013

    • Author(s)
      Mas Rizky A.A Syamsunarno, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Detrimental effects of FABP4 and FABP5 Deletion on Hepatic Energy Metabolism after Prolonged Fasting2013

    • Author(s)
      Mas Rizky A.A Syamsunarno, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Differential Expression of FABP4 and FABP5 Isoforms in Macrophages during the Development of Atherosclerosis2013

    • Author(s)
      Aiko Enoura,Tatsuya Iso, Harumi Ogura, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] GPIHBP1, an Endothelial Binding Site for Lipoprotein Lipase and Chylomicrons, is Induced by Peroxisome proliferator-activated receptor- ϒ in Cardiac Fibroblasts2013

    • Author(s)
      Hiroaki Takahashi., Tatsuya Iso, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Circulating Fatty Acid Binding Protein 4 is an early marker for Acute Myocardial Infarction2013

    • Author(s)
      Yoshiaki Ohyama, Tatsuya Iso, Kuniko Masuda, Shuntaro Tamura, Makoto Murata, Kosaku Goto, Ryuichi Funada, Norimichi Koitabashi, Noriaki Takama, Masahi Arai, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Differential Time-dependent Changes in Fatty Acid Binding Protein Isoforms Levels in Patients with Acute Myocardial Infarction and Acute Heart Failure2013

    • Author(s)
      Yoshiaki Ohyama, Tatsuya Iso, Kuniko Masuda, Shuntaro Tamura, Makoto Murata, Kosaku Goto, Ryuichi Funada, Norimichi Koitabashi, Noriaki Takama, Masahi Arai, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Fibroblast growth factor 23 inhibits osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells: A protective role against vascular calcification.2013

    • Author(s)
      Takehiro Nakahara, Keiko Kawai-Kowase, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Toshihiro Utsugi, Shoichi Tomono,Ogawa A., Norio Kanesawa, Masashi Arai, Kurabayashi M.
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] Quantification of Cardiac Energetic Substrates in the Development of Heart Failure Induced by Pressure-overload in Mice2013

    • Author(s)
      Norimichi Koitabashi, Masaru Obokata, Aiko Yamaguchi, Mas Rizky A.A Syamsunarno, Kosaku Goto, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Hirofumi Hanaoka, Yoshito Tsushima, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第77回 日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130315-20130317
  • [Presentation] 塩酸ピルジカイニド中毒により心室頻拍を呈した1例2013

    • Author(s)
      村田将人,萩原周一,金子稔,青木誠,古川和美,中村卓郎,大山良雄,田村遵一,国元文生,大嶋清宏
    • Organizer
      第40回 日本集中治療医学会学術集会
    • Place of Presentation
      松本
    • Year and Date
      20130228-20130302
  • [Presentation] L-FABPによる腎機能低下の早期診断における有用性2013

    • Author(s)
      柳澤晃広,楢原創,金本匡史,大川牧生,戸部賢,高澤知規,日野原宏,門井雄司,国元文生,齋藤繁
    • Organizer
      第40回 日本集中治療医学会学術集会
    • Place of Presentation
      松本
    • Year and Date
      20130228-20130302
  • [Presentation] 重症患者栄養管理のエビデンスとプラクティス2013

    • Author(s)
      国元文生
    • Organizer
      第40回 日本集中治療医学会学術集会
    • Place of Presentation
      松本
    • Year and Date
      20130228-20130302
  • [Presentation] Fatty Acid Binding Protein 4 and Fatty Acid Translocase are Induced by Notch Signaling via Induction of PPARγ in Capillary Endothelial Cells in Heart After Long Time Fasting2012

    • Author(s)
      Tatsuya Iso, Naoto Yajima, Tomoka Kawaguchi, Kyosuke Takeshita, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
    • Organizer
      Annual meeting of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Los Angeles, USA
    • Year and Date
      20121103-20121107
  • [Presentation] Long-Chain Fatty Acid Elongase, Elovl6, is Crucial for Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation Underlying Neointimal Hyperplasia2012

    • Author(s)
      Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Saki Anjo, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      Annual meeting of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Los Angeles, USA
    • Year and Date
      20121103-20121107
  • [Presentation] Fibroblast Growth Factor 23 Inhibits Osteogenic Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells: A Protective Role Against Vascular Calcification.2012

    • Author(s)
      Takehiro Nakahara, Keiko Kawai-Kowase, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Toshihiro Utsugi, Shoichi Tomono, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      Annual meeting of American Heart Association
    • Place of Presentation
      Los Angeles, USA
    • Year and Date
      20121103-20121107
  • [Presentation] Glucose uptake in the heart of mice doubly deficient for FABP4/5 is dramatically promoted by allosteric and post-transcriptional regulation independently of insulin2012

    • Author(s)
      Tatsuya Iso, Kazuhisa Maeda, Hirofumi Hanaoka, Mas Rizky, Takako Hishiki, Hiroki Matsui, Aiko Yamaguchi, Makoto Suematsu, Gokhan S. Hotamisligil, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第29回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121026-20121027
  • [Presentation] FABP4 and FAT/CD36 are induced by Notch Signaling via Induction of PPARgamma in Capillary Endothelial Cells in Heart after long time fasting2012

    • Author(s)
      Tatsuya Iso, Naoto Yajima, Kyosuke Takeshita, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Tomoyuki Yokayama, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第29回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121026-20121027
  • [Presentation] PPARgamma in Capillary Endothelia Promotes Fatty Acid Uptake by Heart During Long-term Fasting2012

    • Author(s)
      Kosaku Goto, Tatsuya Iso, Hirofumi Hanaoka, Frank Gonzalez, Masahiko Kurabayashi
    • Organizer
      第29回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121026-20121027
  • [Book] 血管新生研究の最先端 「Notchシグナル」2013

    • Author(s)
      磯 達也
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      医薬ジャーナル社

URL: 

Published: 2014-07-24  

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