2013 Fiscal Year Research-status Report
心臓におけるグルコース代謝亢進は重症敗血症の心機能と生命予後を改善する
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24592730
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
國元 文生 群馬大学, 医学部附属病院, 准教授 (70125847)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
磯 達也 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10400756)
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| Keywords | 敗血症 / 心不全 / 糖代謝 / 脂肪酸代謝 / 心機能 / FABP4 / FABP5 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
重症敗血症・敗血症性ショックは多臓器不全を惹起し死に至る重篤な病態である。このような患者ではhypermetabolic hyperdynamic stateが持続するが、最後には心機能を維持することが困難となり死亡する。重症敗血症患者では、早期から、感染巣のコントロール・抗菌化学療法・輸液・循環作動薬投与・人工呼吸などの標準的治療が開始されるが、インスリン投与による血糖管理もまた重要な治療となっている。申請者らは、インスリンやグルコースの血中濃度とは独立して、心筋グルコース代謝亢進そのものが急性期重症患者の心機能維持に大きく貢献すると仮説を立てた。この仮説をin vivoで証明するために、fatty acid binding protein 4 (FABP4)とFABP5のダブルノックアウト（ＤＫＯ）マウスを用いた。このマウスは、毛細血管を介した脂肪酸輸送が障害され、脂肪酸の取り込みが野生型の60％に減少し、グルコースの取り込みが約２０倍上昇するマウスモデルである。リポポリサッカライド（LPS）の腹腔内投与（14mg/kg）によるショックモデルを作成すると、DKOマウスの生命予後は野生型に比べて著明に改善し、腹腔内投与後２４時間時点での心機能（心エコーで評価）も、コントロールマウスに比較して、良好に維持されていた。LPS投与後２４時間時点での血糖値は両群間で有意差を認めず、炎症性サイトカイン（TNF-alpha, MCP1, IL-1beta, IL-6）も違いは見られなかった。以上より、血中のインスリンやグルコース濃度とは独立して、心臓の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献するものと推察している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
動物実験施設の改修に伴い仮施設に移動したのち、マウスの繁殖が停滞し、仔マウスが生まれた場合も食殺が多く、十分なマウスを得られなかった。2014年6月に新動物実験施設の改修工事が完了予定である。新施設でのマウスの繁殖に期待したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
FABP4/5 DKOマウスモデルに、より生理的なモデルであるCLP（cecum ligation and puncture）を作成し、生命予後、心機能、血中グルコース・インスリンレベルを中心に野生型マウスと比較検討する。次に、LPSおよびTNF-alphaがFABP4/5ＤＫＯマウスとコントロールマウス由来の単離心筋培養の収縮能・拡張能とグルコース代謝・脂肪酸代謝に影響を及ぼすか、比較検討する。上記に加えて、FAT/CD36(fatty acid translocase)ノックアウトマウスを用いて同様の実験を実施する。FAT/CD36ノックアウトマウスも脂肪酸代謝が障害され、心筋の糖代謝が著しく亢進するマウスモデルである。これら二つのノックアウトマウスを使用することで、心筋の糖代謝亢進が重症敗血症時の心機能維持に大きく貢献することをより一般化する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
検査用検体が目的数に達しなかったため、外注検査などができなかった。
試料が目的数に達するのを待ち、一括検査を行う。
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[Journal Article] Fatty Acid binding protein 4 and 5 play a crucial role in theromogenesis under the condition of fasting and cold stress.2014
Author(s)
Syamsunarno MRAA, Iso T, Yamaguchi A, Hanaoka H, Putri M, Obokata M, Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Endo K, Tsushima Y, Yokoyama T, Kurabayashi M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e90825
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice.2013
Author(s)
Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MRAA, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 4
Pages: 2563
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A critical role of fatty acid binding protein 4 and 5 (FABP4/5) in the systemic response to fasting.2013
Author(s)
Syamsunarno MRAA, Iso T, Hanaoka H, Yamaguchi A, Obokata M, Koitabashi N, Goto K, Hishiki T, Nagahata Y, Matsui H, Sano M, Kobayashi M, Kikuchi O, Sasaki T, Maeda K, Murakami M, Kitamura T, Suematsu M, Tsushima Y, Endo K, Hotamisligil GS, Kurabayashi M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e79386
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Capillary Endothelial Fatty Acid Binding Proteins 4 and 5 Play a Critical Role in Fatty Acid Uptake in Heart and Skeletal Muscle.2013
Author(s)
Iso T, Maeda K, Hanaoka H, Suga T, Goto K, Syamsunarno MR, Hishiki T, Nagahata Y, Matsui H, Arai M, Yamaguchi A, Abumrad NA, Sano M, Suematsu M, Endo K, Hotamisligil GS,Kurabayashi M.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 33
Pages: 2549-2557
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Association between serum FABP4 levels, pericardial adipose tissue volume, and plaque characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus.2013
Author(s)
Nakahara T, Keiko Kawai-Kowase,Rieko Nakahara,Toshihiro Utsugi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Shoichi Tomono, Yoshito Tsushima, Masami Murakami, Masahiko Kurabayashi.
Organizer
Annual meeting of American Heart Association
Place of Presentation
Dallas, USA
Year and Date
20131116-20131120
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[Presentation] プロカルシトニン（PCT）値と各種細菌培養結果との検討2013
Author(s)
柳澤晃広,福士宙之,神山治郎,楢原創,金本匡史,久保和宏,戸部賢,日野原宏,門井雄司,国元文生,齋藤繁
Organizer
第22回日本集中治療医学会関東甲信越地方会
Place of Presentation
筑波
Year and Date
20130824-20130824
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[Presentation] Differential Release Kinetic of Serum FABP3, FABP4 and FABP5 in the Patients with Acute Coronary Syndrome.2013
Author(s)
Obokata M, Iso T, Ohyama Y, Murata M, Matsuo Y, Sano H, Funada R, Takama N, Koitabashi N, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M.
Organizer
第78回 日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
東京
Year and Date
20130321-20130323
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