2014 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞のＲＡＮＫＬのシグナルプラットホーム形成におけるカルデクリンの抑制機構
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24592811
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
友村 明人 明海大学, 歯学部, 教授 (60188810)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
友村 美根子 明海大学, 歯学部, 准教授 (30217559)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
破骨細胞は骨髄細胞からマクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)で前駆細胞となり、次いでM-CSF存在下でReceptor activator of NFκB ligand (RANKL)により破骨細胞の分化が開始される。細胞融合により多核となった成熟破骨細胞が骨吸収を行う非常にユニークな細胞である。破骨細胞の分化と骨吸収機能にはリン酸化・脱リン酸化シグナルやCa2+シグナルなどが協調的に関係している。破骨細胞の分化シグナルには主要な２系統が存在する。RANKL受容体RANKからはNF-κB, MAPキナーゼ, c-Fos経路とSyk, PLCγ, Caオシレーション、NFATc1経路がある。これらのシグナルは協調的に働き、細胞膜シグナルプラットホームを形成する。血清カルシウム降下因子カルデクリンは破骨細胞の形成抑制と成熟破骨細胞の骨吸収抑制作用を持つ機能性タンパク質である。本研究では、破骨細胞の受容体シグナルをカルデクリンがどのように抑制するのかを明らかにすることを目的とした。RANKL刺激による破骨細胞の分化過程においてSrc family kinaseであるFynのリン酸化をカルデクリンは抑制した。一方、NF-κB, MAPキナーゼは抑制しなかった。そこで、RANKL刺激で破骨細胞に分化するマクロファージ様細胞株RAW264.7を用いて、細胞膜ラフト画分を破壊するメチルシクロデキストリン処理後のRANKL刺激によるFynの活性化に対するカルデクリンの効果を検討した。RANKL刺激によりRAW264.7細胞におけるラフト画分のFynのリン酸化が増加したが、カルデクリンで抑制された。一方、ラフト画分を破壊するとRANKL応答能が消失しカルデクリン抑制効果も消失した。他方、NF-κB, ERK, JNKの活性化はカルデクリンで抑制されなかった。従って、カルデクリンはRANKLシグナルの細胞膜プラットフォームにおけるFynの活性化機構を抑制する可能性が示唆された。
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