口腔癌細胞自身が発現するＶＥＧＦ受容体シグナルを標的とした新しい治療法の開発研究

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24593033
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 小泉 浩一 広島大学, その他の研究科, 助教 (30335682)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉岡 幸男 広島大学, その他の研究科, 助教 (20335665) ; 林堂 安貴 広島大学, 大学病院, 講師 (70243251) ; 岡本 哲治 広島大学, その他の研究科, 教授 (00169153)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: VEGF / 口腔癌 / 分子標的治療 / オートクライン機構

Research Abstract

悪性腫瘍の特徴は周囲組織への著しい浸潤性増殖と遠隔臓器への転移巣の形成であり、それを制御するための治療法として血管新生の重要な担い手である血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor:VEGF) が注目されている。VEGFは腫瘍細胞によって産生され、パラクライン機構を介して腫瘍周囲の血管内皮細胞の増殖や遊走を亢進することにより、腫瘍組織での血管新生を誘導し、腫瘍の増殖や浸潤・転移を制御していることが知られている。その一方で、我々は腫瘍細胞自身がVEGF受容体を発現していることを明らかにしており、細胞自身が産生するVEGFsがオートクライン機構を介して癌細胞の浸潤・転移に関与しているものと考える。本研究では、その機構の解析を行うとともにVEGF・同受容体系を分子標的とした新しい治療法の開発を目指す。
（１）VEGFが口腔癌細胞に与える影響について検討した結果、増殖能には影響を与えないものの運動能を亢進することが確認された。さらにVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤やVEGF受容体の中和抗体による前処理により、その効果は減弱した。 その一方で、VEGFR2(KDR)チロシンキナーゼ阻害剤では運動能に差違は認めなかった。（２）口腔癌細胞の増殖能は、VEGFR1(Flt-1)アンチセンスオリゴ（ASO）により抑制された。一方、VEGFおよびKDRアンチセンスオリゴ（ASO）では影響を受けなかった。
以上のことより、VEGF添加による口腔癌細胞の増殖能や運動能はFlt-1を介してオートクライン機構により制御されている可能性が考えられた。現在はVEGF/Flt-1の下流シグナルを解析するとともにin vivoでの研究を重ね、口腔癌に対する分子標的治療の開発研究を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた実験計画に沿って研究を重ね、おおむね順調に経過している。

Strategy for Future Research Activity

当初予定していた実験計画に従って今後2年でin vivoに重点を置き臨床的に検討していこうと考えている。
具体的にはヌードマウスを用い、その背部皮下に口腔癌細胞を移植し増殖能の比較検討を行う。ヌードマウス背部皮下に移植した口腔癌細胞を増殖させた後、In vitroの検討にて効果が認められたsiRNA(VEGFs、flt-1、KDR)を遺伝子銃(Biorad 社製:現有)、またはエレクトロポレーションシステムを用いて経皮的に移植口腔癌組織に導入しその増殖に及ぼす影響を検討する.

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度はin vivoに重点を置き臨床的に検討していく予定で、ヌードマウス、培養用ディッシュ、試薬などの消耗品に昨年度の繰越金を含めて研究費を投資する予定です。