ドーパミン性抗侵害神経をターゲットとした難治性疼痛の克服戦略

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24593046
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大谷 法理 東北大学, 歯学研究科(研究院), 大学院非常勤講師 (60338879)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正木 英二 東北大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (40221577) ; 城戸 幹太 東北大学, 大学病院, 助教 (40343032) ; 水田 健太郎 東北大学, 歯学研究科(研究院), 講師 (40455796)
• Keywords: 術後痛 / ドーパミン / ＢＤＮＦ / 下行性抑制性伝導路 / 鎮痛薬

Research Abstract

本研究において、手術後にみられる神経障害性疼痛を引き起こすBDNFがどこから放出されるのか、また、下行性抑制性伝導路の１つであるドーパミン作動性抗侵害神経のシグナルがBDNF等により修飾を受け神経障害性疼痛をもたらすのかを検討した。
ヤクシュらの方法により脊髄カテーテル挿入、１週後、ブレンナンらの方法によりラット後足切開を加え、術後痛モデルラットの作成を作成した。鎮痛効果を、自発痛、機械刺激、赤外線熱刺激試験にて経時的に評価し、また、免疫組織学的にBDNFの産生量, ミクログリア活性化を調べた。
足底切開により脊髄においてBDNF発現量が非切開側と比較して有意に増加した。この増加したBDNF産生量をミクログリア活性化抑制剤であるミノサイクリンは抑制しなかった。さらに、脊髄ミクログリア活性化は、切開側と非切開側とで同様であった。このことは、足底切開により術後早期には脊髄後角ミクログリアの活性化は生じず、したがって、足底切開により生じたBDNF産生の増加は１次求心性神経からによるものであることが強く示唆された。
Ｄ２レセプターの作動薬であるクインピロールは術後痛モデルにおいて、自発痛、機械刺激、赤外線熱刺激試験にて評価された抗侵害作用を示した。また、足底切開を加えない健常側でも痛みに対する閾値を上昇させた。Ｄ２遮断薬であるスルピリドには侵害刺激を増強させる作用が手術、健常側ともに認められた。免疫組織学評価では足底切開により生じたBDNF産生にはＤ２作動薬、遮断薬ともに影響を与えなかった。
以上より、手術等の神経損傷により１次求心神経から放出されたBDNFはドーパミン性抗侵害神経を修飾せず、また、ドーパミン性抗侵害神経の活性化は１次求心神経からのBDNF放出機構には何ら影響を与えていないことを示している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Ｄ２レセプター作動薬、拮抗薬の脊髄内投与後の行動評価は予定通りに進行している。また、関連薬剤であり、ミクログリア活性抑制剤であるミノサイクリンを用いた、術後痛モデルにおけるBNDF放出機構に対する研究は現在成果を論文としては票を行う準備をしている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、Ｄ２レセプター作動薬、遮断薬の術後痛に対する作用を検討するとともに（濃度依存性や術後痛以外での神経障害性疼痛モデルを用いて）、手術反対側での効果を検討する。また、Ｄ１レセプター作動薬、遮断薬投与後の行動評価を行う。さらに、１次求心性神経の活動電位に与える影響Ｄ１，２作動薬、遮断薬の効果を調べる。
２５年度使用額は、BDNF 放出機構の研究を優先したためにしたために、当初計画していた集中的な免疫組織学的研究、ならびに一次神経のドーパミン抗侵害神経の影響を次年度に延期したことによって生じたものであり、延期した両研究に必要な経費として平成２６年度請求額と合わせて使用する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

２５年度使用額は、BDNF 放出機構の研究を優先したために、当初計画していた集中的な免疫組織学的研究、ならびに一次神経のドーパミン抗侵害神経の影響を次年度に延期したことによって生じた.
延期した上記研究に必要な経費として平成２６年度請求額と合わせて使用する予定である。