カルシウム代謝・骨代謝に関わるビタミンＤ非依存的なＶＤＲの新機能の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24614004
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山本 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30376644)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ビタミンD受容体 / 遺伝子改変マウス / VDR / ビタミンD / カルシウム代謝 / 骨代謝

Outline of Annual Research Achievements

ビタミンD受容体遺伝子欠損(VDRKO)マウスは骨形成不全、カルシウム(Ca)代謝異常等の表現型を示すが、これらの表現型は食餌によるCa補充により正常化することからCaを介した二次的な影響であることが示唆される。一方、リガンドの結合しないVDR変異を持つVDRΔAF2マウスは、VDRKOと同様の表現型を示すが、高Ca食で飼育しても依然として骨形成不全が認められる。よってVDRKOマウスとVDΔAF2マウスではCa代謝および骨代謝メカニズムに大きな違いがあると考えられる。本研究ではVDRKOマウスとVDRΔAF2マウスの解析により、Ca代謝・骨代謝に関わるビタミンD非依存的なVDRの新機能の解明をめざす。
昨年度、VDRKOマウスとVDRΔAF2マウスの表現型の違いをより詳細に解析するため、高Ca食で飼育したダブルへテロマウス(VDR L-/Δ)同士の交配により得られたVDRKOおよびVDRΔAF2マウスの腎臓の遺伝子発現の違いをマイクロアレイにより検討したところ、両者で発現パターンが異なる15の遺伝子が同定できたが、本年度は追加検体も用いてリアルタイムPCRにより再検討した。その結果6つの遺伝子について再現性が確認された。次に離乳後高Ca食で飼育したWTマウス、VDRKOマウス、VDRΔAF2マウスの腎臓を用いて同様の解析をおこなった。高Ca食で飼育したVDRKOマウスはWTと同じ骨の表現型を示すが、VDRΔAF2マウスでは海綿骨梁および骨髄腔の形態に異常が認めらることから、WTとVDRΔAF2マウスでのみ差が認められる遺伝子を探索したところ、Smcp とSlc38a1 がこれに該当した。これらの遺伝子とVDRの関連についてはこれまでに報告がないが、本研究によりこれらがビタミンD非依存的に骨代謝に関与する可能性があることが示唆された。