人工多能性幹（ｉＰＳ）細胞を用いた注意欠陥・多動性障害の生物モデルの構築

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24650192
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 曽良 一郎 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40322713)
• Keywords: モノアミン / ドーパミン / メチルフェニデート

Research Abstract

注意欠陥・多動性障害（AD/HD）は主に小児の精神疾患であり多動性、不注意、衝動性を症状の特徴とする発達障害の一つである。AD/HD患者から人工多能性幹細胞（iPS細胞）を作成するにあたり、適切な基準による患者の選定が本研究の推進には重要となる。平成25年度より研究代表者が東北大学精神・神経生物学分野から神戸大学精神科への移籍に伴い、神戸大学精神科の児童思春期グループの研究者とともに、研究に協力可能なAD/HD患者の選定を進めている。対象にはDSM-IVのAD/HD診断基準に合致し、簡易構造化面接法であるM.I.N.Iを実施して併存障害が合併していない小児期の患者としている。患者の症状を可能な限り統一するための選定の作業を行なった。
研究代表者が東北大学精神・神経生物学分野から移籍した神戸大学精神科では、幹細胞を用いた本研究課題の実施に必要な実験設備が十分に整備されていなかったことから、平成25年度は幹細胞培養の実験設備を整えることから開始した。京都大学山中研より平成25年度から神戸大学に移られたiPS細胞応用医学分野の青井貴之教授の研究グループと連携を始め、本研究課題を推進している。青井教授の研究グループが有する最新の技術を導入してiPS細胞の培養実験を行うことができた。しかし、平成25年度は研究代表者が東北大学から神戸大学に移籍することによりiPS細胞の解析にまで至らなかったことから、表現系の解析実験は次年度以降の課題として残った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究代表者が東北大学精神・神経生物学分野から移籍した神戸大学精神科では、幹細胞を用いた本研究課題の実施に必要な実験設備が十分に整備されていなかったことから、本研究課題の推進に遅れが生じた。

Strategy for Future Research Activity

診断条件に合致するAD/HD患者の組織から作製したiPS細胞を用いて、カテコールアミン神経細胞への分化誘導条件により神経細胞を作製し、神経の形態や遺伝子発現を健常群と比較し、神経科学的、精神薬理学的解析を行う。さらに、代表的なAD/HD治療薬（アンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン）を投与した際の形態変化、遺伝子発現変化を比較検討することで、AD/HD治療薬が患者由来と健常人由来のモノアミン神経細胞への作用の違いを検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究代表者が東北大学から神戸大学に移籍したことから本研究課題の推進が遅れ、次年度使用額が生じた。
iPS細胞を神経細胞への分化誘導する幹細胞の培養に加えて、作成された神経細胞の神経科学的、精神薬理学的解析に使用する。

Research Products

• [Journal Article] Decreased vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter (DAT) function in knockout mice affects aging of dopaminergic systems. (2014)
  • Author(s): Hall FS, Itokawa K, Schmitt A, Moessner R, Sora I, Lesch KP, Uhl GR
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 76 Pages: 146-155
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.07.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haplotype analysis of the DISC1 Ser704Cys variant in Japanese suicide completers. (2014)
  • Author(s): Ratta-Apha W, Hishimoto A, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Yoshida M, Okazaki S, Supriyanto I, Asano M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I
  • Journal Title: Psychiatry Res Volume: 215 Pages: 249-251
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.11.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association analysis of putative cis-acting polymorphisms of interleukin-19 gene with schizophrenia. (2014)
  • Author(s): Okazaki S, Watanabe Y, Hishimoto A, Sasada T, Mouri K, Shiroiwa K, Eguchi N, Ratta-Apha W, Otsuka I, Nunokawa A, Kaneko N, Shibuya M, Someya T, Shirakawa O, Sora I
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Volume: 50 Pages: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.12.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A rare MIR138-2 gene variation is associated with schizophrenia in a Japanese population. (2014)
  • Author(s): Watanabe Y, Hishimoto A, Shibuya M, Nunokawa A, Kaneko N, Igeta H, Egawa J, Mouri K, Sora I, Someya T
  • Journal Title: Psychiatry Res Volume: 215 Pages: 801-802
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental alterations in anxiety and cognitive behavior in serotonin transporter mutant mice. (2014)
  • Author(s): Sakakibara Y, Kasahara Y, Hall FS, Lesch KP, Murphy DL, Uhl GR, Sora I
  • Journal Title: Psychopharmacology Volume: 231 Pages: 4119-4133
  • DOI: 10.1007/s00213-014-3554-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity. (2014)
  • Author(s): Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N, Koukita Y, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Higuchi S, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won M, Naruse N, Uehara K, Itokawa M, Koga M, Arinami T, Kaneko Y, Hayashida M, Ikeda K
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: 19(1) Pages: 55-62
  • DOI: 10.1038/mp.2012.164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eur J Neurosci.GABAergic neurons in the ventral tegmental area receive dual GABA/enkephalin-mediated inhibitory inputs from the bed nucleus of the stria terminalis. (2014)
  • Author(s): Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/ejn.12503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Active behaviours produced by antidepressants and opioids in the mouse tail suspension test. (2013)
  • Author(s): Berrocoso E, Ikeda K, Sora I, Uhl GR, Sánchez-Blázquez P, Mico JA
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol Volume: 16(1) Pages: 151-162
  • DOI: 10.1017/S1461145711001842
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia consensus cognitive battery. (2013)
  • Author(s): Kaneda Y, Ohmori T, Okahisa Y, Sumiyoshi T, Pu S, Ueoka Y,Takaki M,Nakagome K, Sora I
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 67(3) Pages: 182-188
  • DOI: 10.1111/pcn.12029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence for shared genetic risk between methamphetamine-induced psychosis and schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Ikeda M, Okahisa Y, Aleksic B, Won M, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Sora I, Iyo M, Hashimoto R, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Takeda M, Sasaki T, Tokunaga K, Ozaki N, Ujike H, Iwata N
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 38 Pages: 1864-1870
  • DOI: 10.1038/npp.2013.94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association analysis of the DISC1 gene with schizophrenia in the Japanese population and DISC1 immunoreactivity in the postmortem brain. (2013)
  • Author(s): Ratta-Apha W, Hishimoto A, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Yoshida M, Supriyanto I, Ueno Y, Asano M, Shirakawa O, Togashi H, Takai Y, Sora I
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 77(4) Pages: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.05.030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methamphetamine increases locomotion and dopamine transporter activity in dopamine d5 receptor-deficient mice. (2013)
  • Author(s): Hayashizaki S, Hirai S, Ito Y, Honda Y, Arime Y, Sora I, Okado H, Kodama T, Takada M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(10) Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A short version of the measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia consensus cognitive battery. (2013)
  • Author(s): Kaneda Y, Sora I
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 150(2-3) Pages: 600-601
  • DOI: 10.1016/j.schres.2013.09.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association study of BDNF with completed suicide in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Ratta-Apha W, Hishimoto A, Yoshida M, Ueno Y, Asano M, Shirakawa O, Sora I
  • Journal Title: Psychiatry Res Volume: 209(3) Pages: 734-736
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.05.030
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Association study of BDNF with completed suicide in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Hishimoto A, Woraphat R, Shiroiwa K, Sora I
  • Organizer: American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Boston
  • Year and Date: 20131022-20131026
• [Presentation] Genetic vulnerability of drug addiction (2013)
  • Author(s): Sora I
  • Organizer: CINP Special Congress on Addiction
  • Place of Presentation: Kuala Lumpur
  • Year and Date: 20131002-20131002
  • Invited
• [Presentation] Critical period of inhibitory effect of methylphenidate on hyperactivity in dopamine transporter knockout mice. (2013)
  • Author(s): Takamatsu Y, Kubo Y, Nagasawa SY, Uhl GR, Sora I, Ikeda K
  • Organizer: 3rd Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: Peking
  • Year and Date: 20130911-20130914
• [Presentation] Increased regional gray matter volume in μ-opioid receptor knockout mice as determined by mri-voxel-based morphometry. (2013)
  • Author(s): Sasaki K, Sumiyoshi A,Nonaka H, Hall F.S., Uhl G.R., Watanabe M, Kasahara Y, Ikedae K, Kasashima R, Sora I
  • Organizer: International Narcotics Research Conference 2013
  • Place of Presentation: Australia
  • Year and Date: 20130714-20130719
• [Presentation] Methamphetamine induced changes of monoamine neurotransmission in 5-HT1B KO mice. (2013)
  • Author(s): Moriya Y, Kasahara Y, Hagino Y, Hall FS, Hen R, Ikeda K, Uhl GR, Sora I
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 20130623-20130627
• [Presentation] Association of HLA-DRB*01 and HLA-DRB*04 with schizophrenia in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Woraphat R, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Irwan S, Eguchi N, Okazaki S, Hishimoto A, Sora I
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 20130623-20130627
• [Presentation] Association study of KIF17 genes with schizophrenia in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Mouri K, Shiroiwa K, Yoshida M, Woraphat R, Eguchi N, Okazaki S, Fukutake M, Irwan S, Sasada T, Hishinoto A, Sora I
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 20130623-20130627
• [Presentation] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity. (2013)
  • Author(s): Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N, Koukita Y, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Higuchi S, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won M, Naruse N, Uehara K, Itokawa M, Koga M, Arinami T, Kaneko Y, Hayashida M, Ikeda K
  • Organizer: European Human Genetics Conference 2013
  • Place of Presentation: Paris
  • Year and Date: 20130608-20130611
• [Book] The role of serotonin in the effects of psychostimulant drugs: Behavioral studies of addiction-and abuse-related phenotypes. (2013)
  • Author(s): Moriya Y, Hall FS, Sora I
  • Total Pages: 189-210
  • Publisher: Nova Science Publishers