2013 Fiscal Year Annual Research Report
未分化型胃がんのｉｎ ｖｉｔｒｏでの発がん過程の追跡
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24650609
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80111558)
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| Keywords | 遺伝子改変動物 / エピジェネティクス / 胃がん / 抗がん剤 / E-カドヘリン / p53 |
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| Research Abstract |
1.未分化型胃がんマウスの胃がん由来細胞株の樹立
我々は、E-cadherin（Cdh1遺伝子がコード）とp53（Trp53遺伝子）を胃特異的に欠損する（DCKO）マウスを作製し、ヒト未分化型胃がん（DGC）に類似したDGCを発症するマウスモデルとして報告した。DCKOマウスのDGC由来細胞株（GC=Cdh1-/-;Trp53-/-）とp53ノックアウトマウス胎仔の胃粘膜上皮由来細胞株（GE=Trp53-/-）を比較すると、①GC細胞株はGE細胞株よりも30倍以上強いスフェア形成能をもつこと、②ヌードマウスに皮下移植すると、GC細胞株は100個の細胞でも腫瘍を形成するのに対して、GE細胞株は10万個の細胞でも腫瘍を形成しないこと、③GC細胞株は細胞傷害性の抗がん剤（5-FluorouracilとPaclitaxel）に対して強い耐性があることがわかった。
2.トップダウン方式を利用した新規治療薬の探索
マイクロアレイ解析の結果より、DCKOマウスのDGCではエピジェネティクス変化が見られた。そこで、GC細胞株とGE細胞株にエピジェネティクス治療薬を複数処理した結果、DNAメチル化阻害剤とEzh2阻害剤がマウスDGC由来細胞株に対してのみ細胞増殖抑制効果を示した。また、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬とSuv39h1阻害剤はGC細胞株のスフェア形成を顕著に阻害し、in vivoでも有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。
3.ボトムアップ方式を利用した新規治療薬の探索
GC細胞株とGE細胞株に、機能がわかっている既知化合物1535種類を網羅的に処理し、スクリーニング解析を行った。その結果、GC細胞株特異的に増殖抑制効果を示す27種類の化合物を同定した。現在、それらの薬剤のin vivoでの腫瘍増殖抑制効果の評価と細胞増殖抑制メカニズムの解明を行っている。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors2014
Author(s)
Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
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Journal Title
Oncogene
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NF-κB inducing kinase, a central signaling component of the non-canonical pathway of NF-κB, contributes to ovarian cancer progression2014
Author(s)
Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e88347
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages2013
Author(s)
Osawa T, Tsuchida R, Muramatsu M, Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 73
Pages: 3019-3028
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD49f high cells retain sphere-forming and tumor-initiating activities in human gastric tumors2013
Author(s)
Fukamachi H, Seol HS, Shimada S, Funasaka C, Baba K, Kim JH, Park YS, Kawachi H, Yook JH, Eishi Y, Kojima K, Kim WH, Jang SJ, Yuasa Y
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e72438
DOI
Peer Reviewed
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