2014 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境におけるＰＥＲＫシグナル伝達経路の役割解明と治療への応用
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24650626
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 部長 (40251483)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | UPR / 小胞体ストレス / がん / PERK / グルコース飢餓 / 低酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
UPR（unfolded protein response）は、がん細胞が特殊な腫瘍内環境に適応し、生存増殖するのに重要な役割を果たしている。本研究では、UPR制御において中心的役割を果たすPERKや、我々の見出してきたTBL2といったPERKシグナル伝達経路の制御分子に焦点を当て、これらの機能阻害を通じ、PERKシグナル伝達経路の腫瘍内環境適応における役割を明らかにする。また、PERKやTBL2の機能阻害を誘導した際に、合成致死を引き起こす因子・阻害剤の探索を行う。当該年度は、平成25年度に引き続き、PERKならびにTBL2の安定ノックダウン細胞のゼノグラフトにおける遺伝子発現解析を進めた。昨年度までに、786-O細胞のPERKならびにTBL2のノックダウン細胞株においては、ゼノグラフト形成ならびにその造腫瘍性に有意な違いは認められなかったものの、ゼノグラフトにおける遺伝子発現パターンは対照細胞とは異なる点があることを見出していた。この遺伝子発現の変化について、バイオインフォマティクスの手法を用いて詳細に解析した。その結果、劇的に発現変化している遺伝子群には細胞外マトリックスに関連するものが多く含まれていることなど、PERKならびにTBL2のノックダウンによって、がん細胞と腫瘍内環境との相互作用に一定の影響がもたらされることが示唆された。また、TBL2と相互作用する因子の探索を進め、新たにスプライシングにかかわる因子との相互作用を見出した。こうして新たに見出した因子を含め、TBL2と相互作用する因子の阻害剤やsiRNA、ならびに、miRNA阻害剤ライブラリーを用いて、TBL2ノックダウンと合成致死作用を有する因子の探索を実施し、数種類のmiRNA阻害剤を候補として選出することができた。
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