Ｙ‐ボックス結合蛋白‐１（ＹＢ－１）を標的としたがん克服への新しい取組み

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24650646
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 桑野 信彦 九州大学, 薬学研究科(研究院), 研究員 (80037431)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田 義直 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291515)
• Keywords: YB-1核内局在 / 予後不良因子 / HER2発現 / ERalpha発現 / 乳癌 / 胃癌 / YB-1標的治療 / 分子標的薬感受性

Research Abstract

YB-1の発現レベルの亢進や核内局在は乳癌、卵巣癌、軟部肉腫、肺癌、グリオーマなどを含む様々ながん患者の予後不良因子である。特に乳癌においてはオンコジン活性を示すことが注目されている。我々はYB-1の下流標的遺伝子としてEGFRファミリーに注目し乳がんや胃がんを主な対象にした“がん克服”への新しい研究をスタートさせ、現在までに以下の研究実績を得た。
1.胃がん細胞においてYB-1はHER２の発現をより特異的に制御し、ラパチニブの感受性を変化させた。さらに胃癌患者（n=111）においてYB-1の核内発現がHER2発現と有意（p=0.026）に相関していた。胃癌においてYB-1がHER2発現レベルの制御を介してトラスツズマブやラパチニブの治療効果に関与することを示唆した。
2.子宮頸癌患者（n=204）においてYB-1の核内局在はHER2やEGFRと有意に相関し、予後不良因子であることが観察された。他方、透析腎患者(n=43)においてYB-1の核内局在とペロキシレドキシンやチオレドキシンの発現が腎細胞がんへの悪性進展へ深く関与することが明らかになった。子宮頸癌や腎癌においても、YB-1によるHER2発現制御及び酸化ストレス障害修飾ががんの悪性進展へ関与していることが示唆された。
3.乳がん細胞においてYB-1/Tet-ONシステムを作動させYB-1の核内発現がHER2発現の亢進をERα発現の抑制をすることを観察している。YB-1核内発現がERα及びHER2との相関に関して閉経前後の乳癌患者を対象に現在検討を進めている（論文投稿準備中）。以上の知見に加えて、YB-1の発現を抑制する核酸抗がん剤の開発を現在進行させている。
以上、YB-1が発症と進展に深く関与する乳癌において、YB-1によるHER2とERα発現に関与することを見出し、治療創薬に向けて新しい可能性を見出しつつある。

Research Products

• [Journal Article] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma. (2014)
  • Author(s): Okazaki H, Matsunaga N, Fujioka T, Okazaki F, Akagawa Y, Tsurudome Y, Ono M, Kuwano M, Koyanagi S, and Ohdo S.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 74 Pages: 543-551
  • DOI: 10.1158/0008-5472.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nuclear Y-box-binding protein is a poor prognostic marker and related to epidermal growth factor receptor in uterine cervical cancer. (2014)
  • Author(s): Nishio S., Ushijima K., Yamaguchi T., Sasajima Y., Tsuda H., Kasamatsu T., Kage M., Ono M., Kuwano M., and Kamura T.
  • Journal Title: Gynecologic Oncology Volume: 132 Pages: 703-708
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Y-box binding protein-1 (YB-1) contributes to both HER2/ErbB2 expression and lapatinib sensitivity in human gastric cancer cells. (2013)
  • Author(s): Shibata, T., Kan, H., Murakami, Y., Ureshino, H., Watari, K., Kawahara, A., Kage, M., Hattori, S., Ono, M., and Kuwano, M.
  • Journal Title: Molec. Cancer Therapeut. Volume: 12 Pages: 737-746
  • DOI: 10.1158/1535-7163.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells. (2013)
  • Author(s): Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., and Ono, M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 288 Pages: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.472068.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling. (2013)
  • Author(s): Kanda, R., Kawahara, A., Watari, K., Murakami, Y., Sonoda, K., Maeda, M., Fujita, H., Kage, M., Uramoto, H., Costa, C., Kuwano, M., and Ono, M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 73 Pages: 6243-6253
  • DOI: 10.1158/0008-5472.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peroxiredoxins, thioredoxin, and Y-box-binding protein-1are involved in the pathogenesis and progression of dialysis-associated renal cell carcinoma. (2013)
  • Author(s): Fushimi, F., Taguchi, K., Izumi, H., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M., Nakashima, Y., Takesue, T., Naito, S.,and Oda, Y.
  • Journal Title: Virchows Arch Volume: 463 Pages: 553-562
  • DOI: 10.1007/s00428-013-1460-y.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] がん薬物治療の新しい創出とがん生物学－基礎研究者の立場から (2013)
  • Author(s): 桑野信彦
  • Organizer: 第30回 日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 長崎県
  • Year and Date: 20131207-20131208
  • Invited
• [Presentation] Integrinβ1依存性バイパスシグナルによる肺癌のEGFR-TKI耐性獲得機序－Integrinbeta1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway confers EGFR-TKI Resistance in Lung Cancer Cells. (2013)
  • Author(s): 小野眞弓、神田利奈、渡 公佑、園田佳保里、前田雅史、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、桑野信彦
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術振興会
  • Place of Presentation: 神奈川県
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] がん血管新生はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される. (2013)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田智博、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 長野県
  • Year and Date: 20130711-20130712
• [Presentation] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌においてHER2/ErbB2発現とラパチニブの感受性を制御する. (2013)
  • Author(s): 柴田智博、菅仁史、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、和泉弘人、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都府
  • Year and Date: 20130612-20130614
• [Presentation] The Integrinβ1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway Contributes to Erlotinib Resistance in Lung Cancer. (2013)
  • Author(s): Mayumi Ono, Rina Kanda, Kosuke Watari, Akihiko Kawahara, Masayoshi Kage, Hidetaka Uramoto, Michihiko Kuwano.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: アメリカ、ワシントン
  • Year and Date: 20130406-20130410