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2013 Fiscal Year Annual Research Report

バイオツールを用いた新規中皮腫治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 24650650
Research Institution愛知県がんセンター(研究所)

Principal Investigator

関戸 好孝  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 副所長 兼 部長 (00311712)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 近藤 英作  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 部長 (30252951)
藤井 万紀子  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 主任研究員 (70406031)
Keywords癌 / 悪性中皮腫 / シグナル伝達系 / 転写因子
Research Abstract

悪性中皮腫は高頻度にNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系が不活性化している。その結果、転写コアクチベーターであるYAPが恒常的に活性化し、細胞周期を促進する遺伝子(サイクリンD1など)や結合組織成長因子(CTGF)の転写が亢進し、悪性中皮腫の増殖や進展を引き起こしている。昨年度は中皮腫において高頻度に欠失しているCDKN2A(p16)遺伝子に着目し細胞膜透過性機能ペプチドを投与し、中皮腫細胞株に対する腫瘍抑制効果を明らかにした。本年度は、YAP転写コアクチベーターが結合する転写因子TEADについて解析し、中皮腫の細胞増殖亢進への関与を詳細に明らかにする目的で実験を進めた。TEAD転写因子はTEAD1-4の4つのホモローグが存在することが知られているが、中皮腫細胞における個々の分子の役割は明らかになっていない。24株の悪性中皮腫細胞株からRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法にてTEAD1-4の遺伝子発現について検討し、発現レベルに差について検討した。次に、中皮細胞株(Y-MESO-27)および不死化中皮細胞株(MeT-5A)を培養し、培養開始期、対数増殖期、増殖停止期のそれぞれでセルライセイートを抽出して、YAPと結合するTEADを免疫沈降法にて比較検討した。その結果、TEAD3およびTEAD4が増殖停止期においてもYAPとの結合が持続することが明らかとなった。さらに、RNA干渉法によりTEAD1-4を個別にノックダウンしたところ、TEAD2, TEAD3のノックダウンで中皮腫細胞株の増殖が強く抑えられた。以上の結果は、YAPとTEAD転写因子の結合を阻止する上では、特定の(特にTEAD3)を抑制することが中皮腫細胞の増殖を阻止するためには最も効果的であることを示唆した。本研究計画の推進により、YAPの恒常的活性化にともなう細胞増殖・浸潤に際し、転写因子TEAD側でもその機能的な差を有することが明らかとなった。

  • Research Products

    (10 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production2014

    • Author(s)
      Chew S-H, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
    • Journal Title

      Carcinogenesis

      Volume: 35 Pages: 164-72

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascade2014

    • Author(s)
      Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1038/onc.2013.528

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular pathogenesis of malignant mesothelioma2013

    • Author(s)
      Sekido Y
    • Journal Title

      Carcinogenesis

      Volume: 34 Pages: 1413-9

    • DOI

      10.1093/carcin/bgt166

  • [Presentation] Hippo signaling cascade alteration in malignant mesothelioma2013

    • Author(s)
      Sekido Y, Tanaka I, Fujii M, Osada H
    • Organizer
      Keystone symposium
    • Place of Presentation
      Hyate Regency Monterey(米国 カルフォルニア州モントレー)
    • Year and Date
      20130519-20130523
  • [Presentation] 悪性中皮腫におけるHippoシグナル伝達系異常

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      第11回日本臨床腫瘍学会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台)
  • [Presentation] 悪性中皮腫の遺伝子・シグナル伝達系異常

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      Japan mesothelioma interest group (JMIG) 2013
    • Place of Presentation
      京都私学会館(京都)
  • [Presentation] Dysregulation of Hippo tumor-suppressive pathway in malignant mesothelioma

    • Author(s)
      Sekido Y
    • Organizer
      The 15th IASLC World Conference on Lung Cancer
    • Place of Presentation
      Sydney Convention and Exhibition Centre(オーストラリア シドニー)
  • [Presentation] 悪性中皮腫に対する新規治療法開発へ向けた中皮腫細胞株の利用

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      平成25年度中部地区医療・バイオ系シーズ発表会
    • Place of Presentation
      ウィンクあいち(名古屋)
  • [Presentation] 悪性中皮腫の遺伝子異常

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      第8回中皮腫細胞診セミナー
    • Place of Presentation
      福岡大学(福岡)
    • Invited
  • [Book] 胸膜全書:第7章1 悪性胸膜中皮腫にみられる遺伝子異常2013

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      医薬ジャーナル社

URL: 

Published: 2015-05-28  

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