2013 Fiscal Year Annual Research Report
損傷をうけたＲＮＡを排除する分子および細胞レベルの新規の機構
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24657006
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| Research Institution | Fukuoka Dental College |
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Principal Investigator |
関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関口 猛 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60187846)
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| Keywords | RNA / 酸化 / 遺伝子発現 / タンパク質 / 発現異常 / 酸化グアニン / 酵素 / ストレス |
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| Research Abstract |
グアニンの酸化体である8-オキソグアニンはシトシンのみならずアデニンとも結合するので、この酸化塩基がRNA中に存在すると異常なタンパク質がつくられる。それを防ぐために生物は、ヌクレオチドレベルとRNAレベルで働く少なくとも２つの機構を持っている。前者の機構で主役を演じるのは、大腸菌ではMutT、哺乳動物ではホモログであるMTH1などであるが、今回私達はこの過程には別のタンパク質GMKが重要な働きをすることを見出した。GMKは大腸菌にも哺乳動物にも存在する必須タンパク質で、このタンパク質はATPを利用したGMPをGDPに変えるが、酸化されたGMP(8-oxoGMP)に対してはほとんど作用しない。これによってMutTによって8-oxoGTPから生じた8-oxoGMPの再利用が阻止されるので、GMKとMutTの働きはリンクしているとみなすことができる。我々はさらにこのような機能を欠くGMKの変異体を分離することに成功した。このようなGMK変異体では遺伝子発現に異常が起こることを我々は示したが、哺乳動物細胞にこのような変異が出現すると老化の促進が起こる可能性がある。
上記の研究と並行して酸化RNAを排除するシステムについて研究を進めた。ここでは酸化グアニンに特異的に結合するタンパク質AUF1を同定し、その生物学的役割を明らかにするためその遺伝子を欠損する細胞株の樹立を行った。AUF1-/-株と野生株にH2O2を作用させ、細胞中のmRNAの安定性を比較したところ、AUF1-/-細胞では正常細胞に比しより安定であることがわかった。これは細胞には酸化障害をうけたRNAを認識してそれを分解排除する機構があり、AUF1はそれに必須な機能を果たしていることを示している。それに加え、酸化損傷をうけたRNAをシグナルとしてそのような細胞をアポトーシスによって排除する機構の存在を示唆する結果も得た。
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