クエン酸回路と遺伝子発現系のクロストークによる炎症と発癌の制御機構

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24657092
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 准教授 (10233925)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: HIF-1a / 酸素 / 翻訳

Outline of Annual Research Achievements

HIF1-αは酸素に応答して駆動される転写因子であり、VEGFなどの細胞増殖因子の遺伝子発現などを介して血管新生を制御するほか解糖系やクエン酸回路などの代謝系を制御する。HIF1-αの制御には、HIF1-αの遺伝子の転写による制御と、HIF1-αタンパク質のプロリン水酸化に共役したユビキチン化とプロテアソームによる分解が関与する。これに対してHIF1-αの翻訳制御が重要な役割を果たすことを我々は見いだした。低酸素に応答してHIF1-αの発現は増大してHIF1-αタンパクが蓄積される。ところが細胞培養の培地中にクエン酸などの代謝産物を添加すると、この発現誘導が阻害されることが見いだされた。さらにHIF1-αを発現ベクターに構築して細胞内に発現させた場合でも発現誘導の阻害が見いだされた。このときのHIF1-αのmRNAレベルに変化はなく、またHIF1-αのユビキチン化もプロテアソームによる分解にも差異はなかった。阻害剤等を用いた解析の結果、HIF1-αの翻訳が抑制されることによりHIF1-αが減少することが判明した。他の遺伝子の翻訳には差異を認めなかったことから、HIF1-α遺伝子特異的な翻訳制御機構が機能していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Nedd4-induced mono-ubiquitination of IRS-2 enhances IGF signaling and mitogenic activity. (2015)
  • Author(s): Toshiaki Fukushima, Hidehito Yoshihara, Haruka Furuta, Fumihiko Hakuno, Jing Luan, Cunming Duan, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Shun-Ichiro Iemura, TohruNatsume, Kazuhiro Chida, Yusuke Nakatsu, Hideaki Kamata, Tomoichiro Asano, and Shin-Ichiro Takahashi
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6 Pages: 6780
  • DOI: 10.1038/ncomms7780
• [Journal Article] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Okubo, Yusuke Nakatsu, Hideyuki Sakoda, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Toshiaki Fukushima, Yasuka Matsunaga, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Hideaki Kamata, Takanori Shinjo, Misaki Iwashita, Fusanori Nishimura, and Tomoichiro Asano
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. Volume: 308 Pages: 151-158
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00198.2014.
• [Journal Article] Lactobacillus casei strain Shirota protects against non-alcoholic steatohepatitis development in a rodent model. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Okubo, Hideyuki Sakoda, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Yusuke Nakatsu, Toshiaki Fukushima, Yasuka Matsunaga, Hideaki Kamata, Takashi Asahara, Yasuto Yoshida, Osamu Chonan, Misaki Iwashita, Fusanori Nishimura, and Tomoichiro Asano
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. Volume: 305 Pages: 911-918
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00225.2013
• [Presentation] 活性酸素応答ホスファターゼに連関した細胞シグナル制御機構 (2014)
  • Author(s): 鎌田英明
  • Organizer: 臨床フリーラジカル会議
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] 膵β細胞機能におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2014)
  • Author(s): 中津祐介、森馨一、松永泰花、福嶋俊明、鎌田英明、山口賢、石原寿光、浅野知一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] ユビキチンリガーゼNedd4がIRS-2を介したIGFシグナルを増強する新しい分子機構 (2014)
  • Author(s): 福嶋俊明、吉原英人、吉田遥佳、伯野史彦、佐伯泰、中津祐介、鎌田英明、高橋伸一郎、浅野知一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] RelAによる遺伝子発現非依存的なIKKβ活性制御機構 (2014)
  • Author(s): 土谷佳弘、浅野知一郎、鎌田英明
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2014)
  • Author(s): 松永泰花、中津祐介、瀬野康之、片迫彩、金岡龍平、福嶋俊明、鎌田英明、浅野知一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] RelAによる遺伝子発現非依存的なIKKβ活性制御機構 (2014)
  • Author(s): 土谷佳弘、浅野知一郎、鎌田英明
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-18