エピジェネティク解析による動物の腫瘍性疾患の病態

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24658265
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 辻本 元 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (60163804)
• Keywords: 獣医学 / 腫瘍 / エピジェネティクス

Research Abstract

ヒトおよび動物の腫瘍性疾患に関しては、長年の間ジェネティックな変化（ゲノム塩基配列の変化）によってその病態を説明しようとする研究が進められてきた。しかし、発生・分化のメカニズムにおいて働いているエピジェネティクスによる制御（ゲノム塩基配列の変化を伴わない制御）の破綻が腫瘍の病態にも密接に関連する可能性が示唆されてきた。本研究においては、動物の腫瘍、とくにイヌのリンパ系腫瘍を対象として、癌遺伝子および薬剤耐性関連遺伝子のエピジェネティクな変化を明らかにしたいと考えた。
はじめに、イヌのリンパ腫細胞における細胞周期調節に関与する遺伝子であるp16, p15, p14の発現量を解析したところ、T細胞リンパ腫では同領域染色体の広範な欠失による完全不活化が観察され、一方、B細胞リンパ腫においてはp16遺伝子プロモーター領域に存在するCpG islandのDNAメチル化による発現抑制が観察された。これらB細胞株にメチル化阻害薬である5-aza dCを作用させたところ、p16遺伝子の発現量増加が観察された。さらに、71頭のイヌのリンパ腫症例群に関して予後解析を行ったところ、発生部位やWHO臨床サブステージといった既存の予後因子の他に、p16遺伝子の発現亢進が負の予後因子であることが明らかとなった。次に、薬剤耐性に関して検討したところ、薬剤感受性のリンパ腫細胞株ではABCB1遺伝子の発現量がきわめて少なく、そのプロモーター領域に存在するCpG islandがほぼ完全にメチル化されていた。一方、薬剤感受性細胞株ではABCB1遺伝子の発現量が多く、そのCpG islandは非メチル化状態であった。
これら成果は、イヌのリンパ腫の病態にエピジェネティク制御が重要な役割を果たしていることを明らかにしたものであり、獣医腫瘍学に全く新しい展開がもたらすとともに、ヒトの臨床医学の発展にも貢献するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of p16 tumor suppressor gene expression via promoter hypermethylation in canine lymphoid tumor cells (2014)
  • Author(s): Fujiwara-Igarashi, A., Goto-Koshino, Y., Mochizuki, H., Sato, M., Fujino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • Journal Title: Res. Vet. Sci Volume: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1016/j.rvsc.2014.04.008
• [Journal Article] Prognostic significance of the expression levels of the p16, p15, and p14 genes in dogs with high-grade lymphoma. (2014)
  • Author(s): Fujiwara-Igarashi, A., Goto-Koshino, Y., Sato, M., Maeda, S., Igarashi, H., Takahashi, M., Fujino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • Journal Title: The Veterinary Journal Volume: 199 Pages: 236-244
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic regulation of the ABCB1 gene in drug-sensitive and drug-resistant lymphoid tumor cell lines obtained from canine patients. (2014)
  • Author(s): Tomiyasu, H., Goto-Koshino Y., Fujino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • Journal Title: The Veterinary Journal Volume: 199 Pages: 103-109
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.10.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous inactivation of the p16, p15, and p14 genes encoding cyclin-dependent kinase inhibitors in canine T-lymphoid tumor cells. (2013)
  • Author(s): Fujiwara-Igarashi, A., Goto-Koshino, Y., Mochizuki, H., Maeda, S., Fujino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science Volume: 75 Pages: 733-742
  • DOI: 10.1292/jvms.12-0351
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 犬の辺縁帯リンパ腫(marginal zone lymphoma) 9頭における臨床的・臨床病理学的特徴 (2014)
  • Author(s): 水田賢司, 高橋雅, 藤野泰人, 日吉沙綾, 福島建次郎, 金本英之, 大野耕一, 坪井誠也, 内田和幸, 辻本元
  • Organizer: 第10回日本獣医がん学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20140125-20140125
• [Presentation] GeneScanning analysis of clonal antigen receptor gene rearrangement in canine intestinal endoscopic biopsy specimens (2013)
  • Author(s): S. Hiyoshi, K. Uchida, K. Nakashima, K. Fukushima, H. Kanemoto, Y. Goto, Y. Fujino, K. Ohno, H. Tsujimoto
  • Organizer: The Asian Meeting of Animal Medicine Specialties (AMAMS)
  • Place of Presentation: Bogor, Indonesia
  • Year and Date: 20131213-20131215
• [Presentation] Modulation of the expression of ABCB1 and LRP genes by perifosine in canine lymphoma cell lines (2013)
  • Author(s): Tomiyasu, H., Goto-Koshino, Y., Fujino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • Organizer: Veterinary Cancer Society Meeting 2013
  • Place of Presentation: Minneapolis, Minnesota
  • Year and Date: 20131017-20131019