2012 Fiscal Year Research-status Report
新規シグマー１受容体の機能解明と神経変性疾患治療への応用
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24659024
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩田 倫史 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (00374950)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | Sigma-1受容体 / IP3 受容体 / ミトコンドリア障害 / 小胞体ストレス / 脳血管性認知症 / 抗うつ薬 |
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| Research Abstract |
Sigma-1 受容体アゴニストである SA4503 は脳血管性認知症の認知機能改善薬および抗うつ薬として臨床試験が行われている。しかし、Sigma-1 受容体の神経系における役割と遺伝子変異による神経変性のメカニズムは不明である。本研究では Sigma-1部分欠失受容体（Sigma-1S受容体）の脳内分布と機能的役割について追究した。１）Sigma-1S受容体はSigma-1 受容体と複合体を形成して、脳内では共局在した。２）Sigma-1 受容体がIP3 受容体と複合体を形成するのに対して、Sigma-1S受容体は IP3 受容体と結合しない。３）Sigma-1S受容体は Sigma-1 受容体の機能であるミトコンドリアへのカルシウム輸送を抑制し、IP3 受容体刺激に伴うミトコンドリアATP 産生を抑制した。さらに、４）小胞体ストレスに伴う、ミトコンドリア障害とアポトーシスに対してSigma-1S受容体の過剰発現は増悪した。これらの結果から、Sigma-1S受容体はSigma-1 受容体に対して、機能阻害する変異体であることが明らかとなった。しかしながら、IP3 受容体以外のタンパク質に対するシャペロン機能に相違があるのか、さらにどのような病態でSigma-1S 受容体が誘導されるのか不明である。私達はSigma-1 受容体アゴニストがミトコンドリアへのカルシウム輸送を促進する一方で、細胞質への IP3 受容体依存性カルシウム放出を抑制することを発見した。この病態での意義についてさらに追究する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、１）Sigma-1S 受容体の神経細胞での発現の機能的な役割を明らかにすること。２）Sigma-1 遺伝子変異による神経変性疾患と小胞体ストレスに伴う Sigma-1S受容体の発現が神経細胞死を惹起するメカニズムを明らかにすることである。１）に関しては24年度で目的を達成した。２）に関しても 8割以上達成しているが、 Sigma-1S 受容体が誘導される病態にすいては解明できていない。私達は新たに筋萎縮性側索硬化症の家系に見つかったSigma-1 遺伝子変異（E102Q）が機能異常を示し、神経細胞体で凝集体を作るメカニズムを発見した。この変異はSigma-1S受容体と同じような小胞体およびミトコンドリア障害を示すことから、病気発症の原因であると考えられる。これらの遺伝子変異体の機能を解明することは神経筋変性疾患の病態を解明する重要な手がかりとなる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)Sigma-1 遺伝子変異（E102Q）の神経細胞での局在と IP3 受容体および他の分子に対するシャペロン機能の変化について追究する。
2)アルツハイマー病、脳虚血、うつ病ではSigma-1 受容体が発現低下することが知られている。Sigma-1 アゴニストである SA4503のアルツハイマー病、脳虚血、うつ病モデル動物での神経保護作用とSigma-1 受容体の発現低下の病態との関わりを追究する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
1)Sigma-1 遺伝子変異（E102Q）の神経細胞での局在と IP3 受容体および他の分子に対するシャペロン機能の変化について追究する。
2)アルツハイマー病、脳虚血、うつ病ではSigma-1 受容体が発現低下することが知られている。Sigma-1 アゴニストである SA4503のアルツハイマー病、脳虚血、うつ病モデル動物での神経保護作用とSigma-1 受容体の発現低下の病態との関わりを追究する。
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額を合わせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。
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[Journal Article] Influence of Maternal Exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin on Socioemotional Behaviors in Offspring Rats.2013
Author(s)
Nguyen AT, Nishijo M, Hori E, Nguyen NM, Pham TT, Fukunaga K, Nakagawa H, Tran AH, Nishijo H.
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Journal Title
Environ Health Insights.
Volume: 7
Pages: 1-14
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Disturbance of Hippocampal CaMKII/PKA/PKC Phosphorylation in Early Experimental Diabetes Mellitus.2013
Author(s)
Liao MH, Xiang YC, Huang JY, Tao RR, Tian Y, Ye WF, Zhang GS, Lu YM, Ahmed MM, Liu ZR, Fukunaga K, Han F.
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Journal Title
CNS Neurosci Ther.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The γ-secretase blocker DAPT reduces the permeability of the blood-brain barrier by decreasing the ubiquitination and degradation of occludin during permanent brain ischemia.2013
Author(s)
Zhang GS, Tian Y, Huang JY, Tao RR, Liao MH, Lu YM, Ye WF, Wang R, Fukunaga K, Lou YJ, Han F.
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Journal Title
CNS Neurosci Ther.
Volume: 19(1)
Pages: 53-60
DOI
Peer Reviewed
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