2013 Fiscal Year Annual Research Report
ニ量体化した膜型受容体検出のためのスイッチオン・オフ型プローブの創出
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24659043
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
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| Keywords | 分子プローブ / GPCR / 二量体 / 近赤外領域 / スイッチオン・オフ型 |
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| Research Abstract |
Gタンパク質共役型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)等の膜型受容体は、二量体化することにより重要な生理作用を示すことが明らかになってきており、また、創薬研究においてGPCR二量体が有用な標的となっている。申請者は以前に、GPCRのひとつであるケモカインレセプターCXCR4の二量化状態を選択的に認識する二価結合型CXCR4リガンドを創製しており、CXCR4を過剰発現する種々のがん細胞を特異的に認識することを見出している(T. Tanaka, et. al., J. Am. Chem. Soc. (Commun.), 132, 15899, 2010)。本研究では二価結合型CXCR4リガンドを基に、CXCR4が過剰発現した乳がん・小細胞肺がんを標的としたin vivoイメージング・分子プローブを創出研究を行った。すなわち、赤色～近赤外領域で吸収‐蛍光放出するシアニン系色素を導入し、CXCR4二量体に結合したときにのみ蛍光を発するスイッチオン・オフ型のこれまでにない検出方法を有する試薬の創出を目指した。具体的には、cFC131とシアニン系色素が効率的よく相互作用するようにシアニン系色素に含まれる2個のインドール環とスルホニル基の配置を最適化した。その際、cFC131のナフチル基、フェノール基とシアニン系色素の2個のインドール基のスタッキング作用と、cFC131の2個のグアニジノ基とスルホニル基の静電的相互作用が起こりやすい距離にあるかどうかをモデリング等で確認した。このようにしてシアニン系色素側の構造が最適化し、プロリンリンカー上のシアニン系色素の導入位置の最適化を行った。色素に近いほうのcFC131とシアニン系色素が効率よく相互作用するように、モデリング等も利用しながら導入位置を種々検討した。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitor: Pharmacokinetics.2013
Author(s)
Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Hiroyuki Otsuki, Yuki Hirota, Hiroshi Arai, Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Tomoyuki Miura, Tatsuhiko Igarashi, Shuzo Matsushita & Hirokazu Tamamura
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 21(24)
Pages: 7884-7889
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cell-Permeable Stapled Peptides Based on HIV-1 Integrase Inhibitors Derived from HIV-1 Gene Product.2013
Author(s)
Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Nami Ohashi, Emiko Urano, Mathieu Metifiot, Masayuki Fujino, Kasthuraiah Maddali, Taro Ozaki, Ami Nozue, Tetsuo Narumi, Chie Hashimoto, Tomohiro Tanaka, Yves Pommier, Naoki Yamamoto, Jun Komano, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
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Journal Title
ACS Chem. Biol.
Volume: 8(10)
Pages: 2235-2244
DOI
Peer Reviewed
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