2013 Fiscal Year Research-status Report
細胞内局在性を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合成
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24659050
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
宮田 直樹 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50114674)
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素 / 細胞内局在性 / エピジェネティクス / 分子標的治療薬 / 制がん剤 / 光解除性保護基 / ケージド化合物 / 蛍光検出 |
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| Research Abstract |
遺伝子発現をエピジェネティックに制御する酵素の一つであるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）には、核に存在しヒストンを基質とするHDACのみならず、HDAC6のように細胞質に局在し微小管のα-チューブリンを基質とし微小管の安定化に寄与するHDAC、あるいは、HDAC3,8,9などのように細胞核と細胞質の両方に存在するHDACなどが見出されている。HDACは、広くタンパク質のアセチル化されたリシン残基を脱アセチル化酵素として、細胞の恒常性維持に係わる多様な機能が注目されている。本研究は、HDACの細胞内局在性と機能発現との関連の解明に焦点を当て、細胞内局在性を有するHDAC阻害剤を設計・合成しHDACの機能解明に役立たせることを目的とする。昨年度は、クリックケミストリーの手法を用いることにより、HDAC8に選択性を有する阻害剤（J.M.C., 2012、ChemMedChem, 2014）、HDAC3に選択性を有する阻害剤（PLoS One, 2013）を見出した。今年度は、HDAC阻害剤に細胞内の局所で活性を持たせる方法として光解除性ケージド化の手法を用いることとして研究を行った。光解除性ケージド化合物とは、光解除性の保護基で生物活性物質の活性基を保護し，生物活性を失わせた分子であり、光照射により保護基が脱保護され活性化合物となる。また、光照射により脱離した保護基の蛍光が変化するような分子設計を行った。HDAC阻害剤の生物活性官能基であるヒドロキサム酸構造部分を光解除性保護基で保護した化合物を種々合成し、光脱保護による活性化合物の生成ならびに蛍光変化を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞核以外にも局在し生物活性を有するHDACに対する選択的な阻害剤として、HDAC８およびHDAC3選択的な阻害剤を創出することができたことは一つの達成点であり、評価できる。HDAC阻害剤への細胞内局在性の付与については、当初、局在性官能基と蛍光性官能基を有する無保護のHDAC阻害剤の開発を計画した。この化合物では、局在性官能基によりHDAC阻害剤が細胞内で局在し、その局在性を蛍光性官能基により確認することができる。しかし、この考えに基づく化合物では、無保護の阻害剤が細胞内で局在化する前にすなわち非局在的にHDACを阻害する可能性を除外できない。そこで、光解除性の保護基を持つケージド化合物の手法を取り入れた化合物の設計・合成を行うことに計画を変更した。この方法では、HDAC阻害剤の保護基を光照射により除去することにより阻害活性を発現させることができる。現在、光解除性の保護基を持つHDAC阻害剤の開発に軸足を置いて研究を展開している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の基盤となる、HDAC選択を有する阻害剤の開発研究は、今年度も推進する。
光解除性保護基を有するHDAC阻害剤の合成については、最終年度である今年度中に目処を付けたいと考えている。
光解除性保護基を有するHDAC阻害剤に細胞内局在性を有する官能基を導入する研究についても、研究者がすでに確立している核、ミトコンドリア、細胞膜などに局在性を有する官能基を導入した化合物を設計し合成する。
合成した化合物のアイソザイム選択性を含むHDAC阻害活性は酵素系を用いて測定する。
細胞内局在性HDAC阻害剤は、未だ解明されていないHDACの細胞内局在性と機能との関連を解明するためのツールとして役立つと考える。また本研究は、HDACの細胞内局在性と機能を解明するためのツールを提供するのみならず、他にも存在する細胞内局在性酵素（ヒスチジン脱炭酸酵素やタンパク質リン酸化酵素など）の局在性と機能を解明するための方法論を提示することが期待できる。
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[Journal Article] Design, Synthesis, and Biological Activity of NCC149 Derivatives as Histone Deacetylase 8-Selective Inhibitors2014
Author(s)
110. Takayoshi Suzuki, Nobusuke Muto, Masashige Bando, Yukihiro Itoh, Ayako Masaki, Masaki Ri, Yosuke Ota, Hidehiko Nakagawa, Shinsuke Iida, Katsuhiko Shirahige, Naoki Miyata.
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Journal Title
ChemMedChem
Volume: 9
Pages: 657-664
DOI
Peer Reviewed
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