2014 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内局在性を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合成
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24659050
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
宮田 直樹 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50114674)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素 / 細胞内局在性 / ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｸｽ / 分子標的治療薬 / 制がん剤 / ケミカルバイオロジー / 光解除性保護基 / 蛍光検出 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子発現をエピジェネティックに制御する酵素の一つであるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、タンパク質のアセチル化されたリシン残基を脱アセチル化する酵素であり、細胞の恒常性維持に係わる多様な機能が注目されている。HDACには、核に存在しヒストンを基質とするHDACのみならず、HDAC6のように細胞質に局在し微小管のα-チューブリンを基質とし微小管の安定化に寄与するHDAC、あるいは、HDAC3,8,9などのように細胞核と細胞質の両方に存在するHDACなどが見出されている。本研究は、HDACの細胞内局在性と機能発現との関連の解明に焦点を当て、細胞内で局在的に活性を発現するHDAC阻害剤を設計・合成し、HDACの機能解明に役立たせることを目的とする。初年度は、クリックケミストリーの手法を用いることにより、HDAC8およびHDAC3にそれぞれ選択性を有する阻害剤（J.M.C., 2012、ChemMedChem, 2014、PLoS One, 2013）を見出した。二年目は、細胞内の局所で活性を持たせる方法として光解除性ケージド化の手法を用いることとし、ケージドHDAC阻害剤の設計と合成を行った。最終年度には、合成したケージドHDAC阻害剤が、可視光照射により、光照射時間依存的にHDAC阻害剤を生成し、HDAC活性を阻害することを確認した。これらの結果は、合成したケージドHDAC阻害剤が、系外から細胞内の局所に光照射することにより細胞内局所的にHDAC阻害活性を制御できる有用なHDAC阻害剤となる可能性を示唆する。今後は、今回合成したケージドHDAC阻害剤をさらに改良することにより、これらのHDAC阻害剤がHDACの細胞内局在性と機能発現との関連の解明に役立たせたい。
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