• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2012 Fiscal Year Research-status Report

腎臓病におけるビオチン・エピジェネティックスを指向したNMRメタボロミクス研究

Research Project

Project/Area Number 24659065
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

高橋 征三  東北大学, 薬学研究科(研究院), 分野研究員 (00011693)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤原 正子  東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10466534)
高橋 信行  東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40588456)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
KeywordsNMR / メタボロミクス / 生活習慣病 / 慢性腎臓病 / 乳酸 / TCA回路 / 補酵素
Research Abstract

24年度研究成果:
「意義・重要性」我々はメタボロミクスによって、末期腎不全患者の血中にビオチンおよびその代謝物が異常蓄積していることを発見した。ビオチンはエネルギー・糖・脂質代謝反応の補酵素であるが、糖・脂質代謝異常を基礎にもつ腎臓患者にとって慢性的な高濃度のビオチン代謝物の蓄積は、エピジェネティクな変化をもたらすことが予想される。水溶性ビタミンであるビオチンの代謝・動態と慢性疾患との関係を解明するために、本研究では慢性腎臓病におけるビオチン・エピジェネティクスを指向し、その基盤となるNMRメタボロミクス法を新規に開発することを目的とした。
「成果」透析合併症である痙攣の緩和を目的としてビオチンを投与したところ、著効を見た。ビオチンはTCA回路入り口に位置する補酵素であり、エネルギー代謝の偏りを是正する役割が示唆される。血漿中のビオチンをELISA法にて定量したところ、透析患者はビオチンが蓄積していることが判明した。腎機能の全廃した患者がビオチンだけでなくその代謝物も体内に蓄制させ、代謝物が活性のあるビオチンを抑制していることが示唆された。ELISA測定によるビオチンが残尿のある患者には少ない事も発見した。このことは腎機能とビオチン蓄積の関係があることが示唆している。
ビオチン代謝に関連する情報を抽出するNMR法を開発することを試みた。
今年度は特に糖代謝について実績があった。つまり1HNMRスペクトル解析において原疾患によって乳酸、ピルビン酸、ケトン体および糖原性アミノ酸のプロファイルが異なることを発見した。ビオチンエピジェネティクスとの関連をさらに追求する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

・透析患者の合併症にビオチンが著効をみたことは、患者がエネルギー代謝の異常を抱えていることを意味した。ビオチンはTCA回路の入り口の補酵素として働いている。一方でエライザ法でビオチン類が患者に蓄積している事を発見している、これは未変化体ビオチンだけでなくビオチン代謝物がエライザ法でも同じく検出され、代謝物の蓄積が問題となることが示唆された。蓄積量と腎機能の関係も判明し、新たなビオチン代謝と腎不全の進行度の関連が浮かび上がった。
・ビオチンを服用した患者に、糖代謝異常を持つ糖尿病者に関連の代謝物プロファイルの変化を認め、ビオチンが糖代謝にも深く関連することを示唆した。
・NMRスペクトルによる定量分析で、乳酸、アラニンなど主要な代謝物プロファイルの違いを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

慢性的にビオチンとその代謝物に曝されていることでエピジェネティックな変化をもたらすことが予想されるので、今後はさらに代謝物プロファイリングをNMRで行う事でこれを検討する。
透析歴とビオチン類の蓄積の関係を明らかにし、ビオチンの腎症への役割を考察する。
これまで水溶性ビタミンとして毒性を疑われなかったビオチンであるが、難分解性構造をもつことから新たな代謝的意味あいがあることを、我々の研究によって提起出来ると思われる。未変化体ビオチンとビオチン代謝物を区別して同定定量することで、いすれが腎症の増悪因子として役割を持つか明確にしたい。新規尿毒素としてビオチンが働くか否かについて確証を得ることを目的とする。新規尿毒素であればクレアチニンに代わるマーカーとして有効である可能性も考えられる。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

・腎機能とビオチン代謝物蓄積の関係があることが示唆されたので、LC/MSなどの測定法で分子種同定と定量をすることでこれを解明したい。透析治療前後の血漿で測定し、廃液においても行う。廃液は除タンパク処理をしたものと同等であるので、むしろ良い結果が期待される。
・エネルギー代謝を抽出するNMR法を開発したい。31P NMR測定によってATP/AMP比を検出する。廃液において観察することで廃液中にATPなどの排出を確認したい。透析廃液中のATPは今まで観測されたことはない。
・ビオチンを服用する患者の糖・脂質パラメータを追跡することでビオチンの糖・脂質代謝への効果を調べる。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] 1H NMR Spectroscopic Quantification of Plasma Metabolites in Dialysate during Hemodialysis2013

    • Author(s)
      Itiro Ando, Kazuhisa Takeuchi, Shiro Oguma, Hiroshi Sato, Hiroshi Sekino, Yutaka Imai1, Masako Fujiwara
    • Journal Title

      Magn. Res. Med. Sci

      Volume: 12 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biotin ameliorates muscle cramps of hemodialysis patients: A prospective trial2012

    • Author(s)
      Shiro Oguma, Itiro Ando, Takuo Hirose, Kazuhito Totsune, Hiroshi Sekino, Hiroshi Sato, Yutaka Imai, Masako Fujiwara
    • Journal Title

      Tohoku J. Exp. Med.

      Volume: 56 Pages: 217-223

    • DOI

      doi:10.1620/Tjem.227.217

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 透析患者痙攣症状に対するビオチン投与と血中ビオチン値測定

    • Author(s)
      藤原正子、小熊司郎、安藤一郎、佐藤恵美子、佐藤博、今井潤、関野宏
    • Organizer
      第57回日本透析医学会
    • Place of Presentation
      札幌教育文化会館
  • [Presentation] 透析治療における糖尿病患者の代謝応答の特徴

    • Author(s)
      小熊司郎、藤原正子、安藤一郎、竹内和久、佐藤博、今井潤、関野宏
    • Organizer
      第57回日本透析医学会
    • Place of Presentation
      札幌教育文化会館
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの透析治療への応用―その1. 廃液分析

    • Author(s)
      安藤一郎、竹内和久、佐藤博、藤原正子
    • Organizer
      第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム学会
    • Place of Presentation
      慶応大学 東京
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの透析治療への応用―その2. 生理応答の観察

    • Author(s)
      藤原正子、安藤一郎、小熊司郎、今井潤
    • Organizer
      第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム学会
    • Place of Presentation
      慶応大学 東京
  • [Presentation] ノンターゲット分析としてのNMRメタボロミクス―透析治療への応用

    • Author(s)
      藤原正子
    • Organizer
      2012JASIS 分析展 カンファランス
    • Place of Presentation
      幕張メッセ
    • Invited
  • [Presentation] Chiral Separation of Lactate in Hemodialysate

    • Author(s)
      高橋征三、安藤一郎、今井潤、竹内和久、藤原正子
    • Organizer
      第 40回日本磁気共鳴医学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクス―糖尿病性腎症の代謝特性

    • Author(s)
      藤原正子、安藤一郎、今井潤、佐藤博, 竹内和久
    • Organizer
      第7回メタボロームシンポジウム
    • Place of Presentation
      慶応大学鶴岡キャンパス
  • [Presentation] Pattern recognition analysis of 1H NMR spectra of plasma and waste-fluid from patients in hemodialysis therapy

    • Author(s)
      Takao Shinkawa、Itiro Ando、Seizo Takahashi、Yutaka Imai、Kazuhisa Takeuchi、 Masako Fujiwara
    • Organizer
      生命医薬情報学連合大会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀 東京
  • [Presentation] Proton-NMR Metabolomics Reveals Impaired Lactate Metabolism in DM-derived HD patients

    • Author(s)
      Kazuhisa Takeuchi、Itiro Ando, HiroshiSekino, Masako Fujiwara
    • Organizer
      Am. Sci. Nephrol. Kidney Week 2012
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの医療応用-その6- 透析治療廃液スペクトルの統計的パターン認識

    • Author(s)
      新川隆朗、安藤一郎、高橋征三、今井潤、竹内和久, 藤原正子
    • Organizer
      第51回NMR討論会
    • Place of Presentation
      ウインク愛知 名古屋
  • [Presentation] 1H- NMR メタボロミクスの医療応用 その 5 清脂質の共通因子法によるスぺクトル分解

    • Author(s)
      高橋征三、安藤一郎、今井潤、竹内和久、藤原正子
    • Organizer
      第51回NMR討論会
    • Place of Presentation
      ウインク愛知 名古屋
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの医療応用

    • Author(s)
      新川隆朗、安藤一郎、高橋征三、今井潤、竹内和久, 藤原正子
    • Organizer
      第12回 産総研・産技連LS-BT合同研究発表会
    • Place of Presentation
      産総研 つくば
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクスーその1ー代謝物ピーク分離定量の新手法

    • Author(s)
      新川隆朗、藤原正子, 安藤一郎、今井潤、竹内和久, 高橋征三
    • Organizer
      日本農芸化学会2013
    • Place of Presentation
      東北大 川内キャンパス 仙台
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクス-その2-患者代謝応答の観察

    • Author(s)
      藤原 正子,安藤 一郎, 佐藤 博,竹内 和久, 今井 潤
    • Organizer
      日本農芸化学会2013
    • Place of Presentation
      東北大 川内キャンパス 仙台

URL: 

Published: 2014-07-24  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi