2012 Fiscal Year Research-status Report
Ｄｒｕｇ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ動物モデルの確立と発症原因の解明
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24659073
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
横井 毅 金沢大学, 薬学系, 教授 (70135226)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | バイオマーカー / フェニトイン / カルバマゼピン / 薬物過敏症 / 薬物アレルギー / 免疫学的因子 / 反応性代謝物 / 代謝的活性化 |
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| Research Abstract |
新薬が承認された後、多くのヒトに投与されて初めて重篤な副作用発症によって販売が中止される事例が少なくない。その発症頻度は低く、薬の投与量に依存せず、動物モデルが無く、予測試験系が無いことが特徴である。最近の大規模な調査により、組織適合性抗原(HLA)に特定の遺伝多型を有するヒトが、極めて高い確率で重篤な肝障害を発症することが次々と明らかにされつつある。例えば、古くからdug hypersensitivity反応として、重篤なスティーブンジョンソン(SJS)症候群や中毒性表皮壊死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)の発症で知られるカルバマゼピンは、患者の全ゲノム配列の網羅的比較研究から、HLA-B*1502のみならず,HLA-B*1511,HLA-A*3101,HLA-DR1*1602やHLA-Cw*0801遺伝子多型との相関が様々な人種において、矢継ぎ早に報告されている。しかし、HLAの遺伝多型は極めて種類が多く、大きな人種差も存在するために、海外での結果を我が国に外挿することも困難である。こうしたHLAの多型に起因すると考えられる重篤な副作用を、開発段階で予測することは極めて困難である。さらに、医薬品開発において申請までに治験に関わる人数は、多くても数千名である。よって、0.1％以下の確率で発症する重篤な副作用発症を検出することは事実上不可能である。本申請では、未だ全く確立されていないhypersensitivityについて、第一に発症動物モデルを確立し、その原因となる共通因子の究明を目的とする挑戦的な内容である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者は、正常の10週齢Balb/cマウスにフェニトインを経口で５日間連投することによりhypersensitivityを惹起することに成功した。マウスの背部全体の毛が脱落し、赤く炎症症状を呈した。このマウスモデルの系統差、性差、週齢差を詳しく検討し、より再現性の良いデータを得る条件を検索したが、所謂hypersensitivityの状態になるマウスの頻度は極めて低く、再現性に問題があった。同様の結果は、フェニトインのみならず、カルバマゼピンおよびトログリタゾンでも認められた。しかし、いずれの薬においても程度の差はあるが、肝障害が極めて再現良く認められた。これらの薬を経口投与することで、肝障害を惹起できたことだけでも、世界で最初の動物モデルであるため、さらに詳しい検討を行っている。また、トログリタゾンでは、連投することで、免疫寛容が認められた。また、いずれの薬もCYP3Aを誘導することが肝障害発症の引き金に成っていた。一方、肝障害発症が重篤なマウスではhypersensitivityは惹起されなかった。さらに、カルバマゼピンおよびフェニトインでは、増悪因子はIL-17であると考えられた。現在、さらに機構を解析中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討より、マウスin vivoにおいて、CYP3Aを誘導状態にし、ラジカルスカベンジ能力を低下させることは必須であると考えられた。さらに、今後はTreg機能を低下させる検討を行う。さらに、トログリタゾンの連投における典型的な免疫寛容を示す機序の解明から、hypersensitivityを惹起する条件を検索する予定である。さらに、初期の反応としてのマイクロRNAの関与についても考慮する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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Research Products
(17 results)
