定量的ＤＮＡ損傷による細胞老化誘導系の確立と加齢病態解明への応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659137
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
• Keywords: 老化 / シグナル伝達 / 発現抑制

Research Abstract

DNA損傷、とりわけDNA二重鎖切断の数が細胞運命、すなわち一過性細胞周期停止、アポトーシスあるいは細胞老化誘導を決定していると予想し、細胞内にゲノムDNA上に存在しない制限酵素部位I-SceIサイトを複数箇所導入して細胞運命を解析した。しかしながら、研究を進める過程でDNA損傷量（DNA二重鎖切断数）により細胞運命が決まるのではなく、DNA損傷が生じた細胞周期に依存して細胞老化が誘導されるか、一過性G1期停止がおこるかが決まる事が明らかとなった。すなわち、一カ所のDNA二重鎖切断であっても細胞周期のG2期におこった場合、p53依存的な細胞分裂期回避がおこり、４倍体G1期細胞が生じて細胞老化が誘導される事が分かった。この細胞分裂期回避の分子機構として、p53-p21の発現誘導による早期APC-C/Cdh1の活性化と、p53-pRb経路による転写抑制による細胞分裂期タンパク質の著減が重要な役割を果たしている事が分かった。このような細胞分裂期回避が個体内でも細胞老化誘導に関わっているかどうかを明らかにする目的で、ヒト母斑細胞性母斑のDNA含量および、S期マーカーおよびG2期マーカについて解析した。その結果、母斑細胞性母斑においてはDNA含量が同じ切片の表皮細胞、あるいは血管内皮細胞と比較して約２倍である事が分かった。さらにS期あるいはG2期のマーカーについてはいづれも陰性であった。これらの結果は、個体内においても細胞分裂期回避が老化誘導に重要であり、老化細胞が４倍体G1期細胞である事を示していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • Author(s): Johumra Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M,
  • Journal Title: Mol.Cell Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • Author(s): Goshima T1, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.541664 jbc.M113.541664.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication. (2014)
  • Author(s): Nishiyama A, Yamaguchi L, Sharif J, Johmura Y, Kawamura T, Nakanishi K, Shimamura S, Arita K, Kodama T, Ishikawa F, Koseki H, Nakanishi M.
  • Journal Title: Nature. Volume: 502（7470） Pages: 249-53
  • DOI: 10.1038/nature12488. Epub 2013 Sep 8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. (2014)
  • Author(s): Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8（9） Pages: e75137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075137. eCollection 2013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aoki Y, Sakogawa K, Hihara J, Emi M, Hamai Y, Kono K, Shi L, Sun J, Kitao H, Ikura T, Niida H, Nakanishi M, Okada M, Tashiro S. (2014)
  • Author(s): Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil‑induced DNA damage in esophageal cancer cell lines.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 42(6) Pages: 1951-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1899. Epub 2013 Apr 16.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • Author(s): 中西 真
  • Organizer: 第3回日仏がんワークショップ
  • Place of Presentation: トゥールーズ フランス
  • Year and Date: 20131120-20131123
  • Invited
• [Presentation] Uhrf1-dependent ubiquitination of histone H3 at lysine 23 couples maintenance DNA methylation and DNA replication (2013)
  • Author(s): 中西 真
  • Organizer: The 10th Nikko International Symposium 2013 Translational Epigenomics
  • Place of Presentation: 自治医科大学 栃木県
  • Year and Date: 20131017-20131017
  • Invited