2012 Fiscal Year Research-status Report
複数の転写活性化領域による選択的遺伝子制御とその破綻による白血病発症機構の解析
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24659142
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 転写制御 |
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| Research Abstract |
GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な遺伝子の発現を包括的に制御する転写因子であり、その機能異常は２系列の白血病を引き起こす。GATA1の発現低下によるマウスモデルでは、c-Kit陽性の赤芽球性白血病を発症する前癌病態を構成する一方で、ダウン症患児においては、GATA1遺伝子の変異によりアミノ末端転写活性化領域（N-TAD）の欠失した短型GATA1が発現し、急性巨核芽球性白血病の前癌病態（一過性骨髄増殖性疾患:TMD）を構築することがわかっている。GATA1にはN-TADの他に、カルボキシル末端側にも転写活性化領域（C-TAD）が存在し、個体造血系ではそれぞれの転写活性化領域を使い分けて複数の標的遺伝子を制御している。本年度は、N-TADとC-TADをそれぞれ欠失した複数のトランスジェニックマウス系統を作成し、どちらの転写活性化領域を欠失したGATA1変異体は、内在性のGATA1と同程度の発現量程度では、胎児期造血を十分に支持できないことを見いだした。また、いずれの欠失によっても、赤血球造血の遅延と巨核球前駆細胞の過剰増殖の表現系型を引き起こした。一方、大量のGATA1変異体を発現させることにより、いずれの転写活性化領域を欠失しても、胎児赤血球造血を代償することができた。一方、大量のN-TAD欠失GATA1変異体を発現させても巨核球前駆細胞の過剰増殖を引き起こしたが、大量のC-TAD欠失GATA1変異体を発現させると巨核球系の表現型は消失した。このことは、N-TADおよびC-TADの両方が胎生期造血に重要であるが、一方の転写活性化領域の機能欠失が他方の転写活性化領域の機能増強により代償できること、この代償機構は赤血球系と巨核球系で異なっており、TMDの発症には転写活性化領域欠失による転写不均衡が強く影響することが一因となっている可能性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Rbとの結合に重要なアミノ酸領域を欠失した内部欠失型GATA1変異体によるTMD症例を見いだし、また、内部欠失型GATA1変異体が巨核球前駆細胞の増殖抑制に機能しないことを実験的に明らかにしたことから、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト症例で見いだされたRbと結合できない内部欠失型GATA1変異体や、Rb結合配列に変異を導入して人工的に作出した変異体を発現するトランスジェニックマウスを用いて、ヒトTMDモデル系を作成する。本モデル系を用いて、TMDの発症機構について、分子生物学的解析を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成２５年度請求額と合わせ、分子生物学的解析試薬や、血液学的解析、マウス個体解析に用いる試薬を購入し、研究遂行のために使用する予定である。また、マウス維持費として使用する。さらに、本成果の学会発表や研究論文投稿にかかる費用に充当する。
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[Journal Article] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome2013
Author(s)
T oki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E
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Journal Title
Blood
Volume: 121(16)
Pages: 3181-3184
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling2013
Author(s)
Guiu J, Shimizu R, D’Altri T,Fraser ST, Hatakeyama J, Bresnick EH, Kageyama R, Dzierzak E, Yamamoto M, Espinosa L, Bigas A
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 210
Pages: 71-84
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] UG4 enhancer-driven GATA-2 and BMP4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice2012
Author(s)
Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma, T. Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Lim, KC, Engel JD, Yamamoto M
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 32(12)
Pages: 2312-2322
DOI
Peer Reviewed
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