2013 Fiscal Year Annual Research Report
複数の転写活性化領域による選択的遺伝子制御とその破綻による白血病発症機構の解析
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24659142
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
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| Keywords | GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 転写制御 |
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| Research Abstract |
GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な遺伝子の発現を包括的に制御する転写因子であり、その機能異常は２系列の白血病を引き起こす。GATA1の発現低下によるマウスモデルでは、c-Kit陽性の赤芽球性白血病を発症する前癌病態を構成する一方で、ダウン症患児においては、GATA1遺伝子の変異によりアミノ末端転写活性化領域（N-TAD）の欠失した短型GATA1が発現し、急性巨核芽球性白血病の前癌病態（一過性骨髄増殖性疾患:TMD）を構築することがわかっている。GATA1にはN-TADの他に、カルボキシル末端側にも転写活性化領域（C-TAD）が存在し、個体造血系ではそれぞれの転写活性化領域を使い分けて複数の標的遺伝子を制御している。本申請研究により、N-TADとC-TADをそれぞれ欠失した複数のトランスジェニックマウス系統を作成し、どちらの転写活性化領域を欠失したGATA1変異体は、内在性のGATA1と同程度の発現量程度では、胎児期造血を十分に支持できないことを見いだした。また、いずれの欠失によっても、赤血球造血の遅延と巨核球前駆細胞の過剰増殖の表現系型を引き起こした。一方、大量のGATA1変異体を発現させることにより、いずれの転写活性化領域を欠失しても、胎児赤血球造血を代償することができた。一方、大量のN-TAD欠失GATA1変異体を発現させても巨核球前駆細胞の過剰増殖を引き起こしたが、大量のC-TAD欠失GATA1変異体を発現させると巨核球系の表現型は消失した。このことは、N-TADおよびC-TADの両方が胎生期造血に重要であるが、一方の転写活性化領域の機能欠失が他方の転写活性化領域の機能増強により代償できること、この代償機構は赤血球系と巨核球系で異なっており、TMDの発症には転写活性化領域欠失による転写不均衡が強く影響することが一因となっている可能性を示唆している。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation2013
Author(s)
Suzuki M, Koyayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
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Journal Title
Gene Cells
Volume: 18(11)
Pages: 921-933
DOI
Peer Reviewed
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