癌細胞の形はなぜおかしいのか？－癌細胞の形態学的異型性の基盤となる分子機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659276
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 南雲 サチ子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (80537069)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松浦 成昭 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (70190402) ; 河口 直正 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70224748) ; 森 誠司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (90467506)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 細胞異型 / ヒストン修飾 / LINC complex

Outline of Annual Research Achievements

本研究は病理診断の基礎となる癌細胞の形態学的異型性の基盤を分子レベルで解明することを目的とするものである。初年度は接着分子インテグリン、カドヘリンと構造異型に関して検討し、これらの接着分子の発現の変化が構造異型に重要な役割を果たすことを明らかにした。2年目～今年度にかけて、病理診断のもう１つの柱である細胞異型、特に核の異型に着目して、クロマチン制御、ヒストン修飾、核膜タンパク質などの検討を中心に実施した。ヒストン修飾に関わる分子を検討したところ、細胞異型の高度ながん細胞にH3K9me3、HP1α（ヘテロクロマチン関連タンパク）の高発現が見られた。また、H3K9me3発現の亢進している癌細胞は浸潤部に多く見られ、in vitroにおいてもH3K9me3の発現を亢進させると細胞遊走能、細胞浸潤能が増加する結果が得られた。核膜タンパク質LINC complex (Linkers of the nucleoskeleton to the cytoskeleton) の分子について免疫組織学的な検討を行った。その結果、乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌を初め多くのがんにおいて、癌細胞の異型度の著明なものにはLINC complex分子SUN1、SUN2、Nesprin2の発現低下が見られた。これらの結果を踏まえてin vitroでの細胞実験を行った。ヒト乳腺細胞株MCF10Aに対してSUN1をノックダウンして細胞形態の変化をすると細胞診で重要な所見pair cell出現数の有意な増加が認められた。SUN1ノックダウンによる接着能の変化を調べたところ、細胞外基質に対する接着能はSUN1ノックダウンにより有意に増加し、接着分子integrin β1および活性型integrin β1の発現量の増加が見られた。SUN1はインテグリンを介して、細胞形態に影響を及ぼしている可能性が示唆された。