慢性組織障害とクロマチン構造変化を介した心不全治療戦略の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659380
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 久保田 功 山形大学, 医学部, 教授 (30161673)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 助教 (60400545)
• Keywords: 慢性心不全 / アセチル化 / 胎児型遺伝子

Research Abstract

核内転写調節因子である HMGB1 は細胞外へ分泌され、細胞の遊走と増殖、損傷組織の修復など様々な働きを有しているが、細胞内の HMGB1 が、心不全時の胎児型遺伝子発現に与える意義に関しては明らかではなかった。培養心筋細胞にHMGB1を過剰発現すると、Angiotensin II, Endothelin-1 刺激時の ANP, BNP 発現や心筋細胞肥大が優位に抑制されていることを見出した。一方、HMGB1 の局在変化の検討を行ったところ、Angiotensin II, Endothelin-1 の刺激によって、核内の HMGB1 がアセチル化を受け細胞質へ局在変化をしていることを見出した。核内 HMGB1 の意義を明らかにするために、SiRNA-HMGB1 を用いて HMGB1 の発現を低下させると、Angiotensin II, Endothelin-1 刺激による ANP, BNP の発現がさらに亢進することから、細胞内 HMGB1 が心不全に関係する様々な刺激に対して、心筋細胞保護作用を有していることを見出した。動物モデルにおいても、大動脈縮窄術後に、核内 HMGB1 がアセチル化を受け核内から細胞質に局在変化をきたしていることを明らかにした。ヒト不全心での HMGB1 の局在を検討するために、不全心の心筋生検サンプルを用いて免疫染色を行った。心不全を呈していない心筋組織に比べて、不全心を呈した心筋組織では、HMGB1 が核内から細胞質へ局在変化をしていることを明らかにした。これらの一連の研究成果は、抗心不全効果という点で、HMGB1 が心筋細胞内で、重要な役割を担っていること、HMGB1 の細胞内保持が心筋細胞保護効果があることを示唆しており、新しい心不全治療の開発にむけての重要な基盤研究であるといえる。

Research Products

• [Journal Article] Senescence marker protein 30 has a cardio-protective role in Doxorubicin-induced cardiac dysfunction. (2014)
  • Author(s): Miyata M, Suzuki S, Misaka T, Shishido T, Saitoh S, Ishigami A, Kubota I, Takeishi Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Pages: e79093
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079093.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Midkine exacerbates pressure overload-induced cardiac remodeling. (2014)
  • Author(s): Netsu S, Shishido T, Kitahara T, Honda Y, Funayama A, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Arimoto T, Nishiyama S, Watanabe T, Woo CH, Takeishi Y, Kubota I.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 443 Pages: 205-210
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.083.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atrial endothelial impairment through Toll-like receptor 4 signaling causes atrial thrombogenesis. (2014)
  • Author(s): Katoh S, Honda S, Watanabe T, Suzuki S, Ishino M, Kitahara T, Funayama A, Netsu S, Sasaki T, Shishido T, Miyamoto T, Sadahiro M, Kubota I.
  • Journal Title: Heart Vessels. Volume: 29 Pages: 263-272
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0369-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Senescence marker protein 30 inhibits angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and diastolic dysfunction. (2013)
  • Author(s): Misaka T, Suzuki S, Miyata M, Kobayashi A, Ishigami A, Shishido T, Saitoh S, Kubota I, Takeishi Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 439 Pages: 142-147
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of senescence marker protein 30 exacerbates angiotensin II-induced cardiac remodelling. (2013)
  • Author(s): Misaka T, Suzuki S, Miyata M, Kobayashi A, Shishido T, Ishigami A, Saitoh S, Hirose M, Kubota I, Takeishi Y.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 99 Pages: 461-470
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt122.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac nuclear high mobility group box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure. (2013)
  • Author(s): Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe J, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 99 Pages: 657-664
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt128.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Serum Uric Acid Lvels are Associated with Myocardial Damage in General Population (2014)
  • Author(s): Kadowaki S, Shishido T, Narumi T, Otaki Y, Honda Y, Wanezaki M, Nishiyama S, Arimoto T, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • Organizer: 第78回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20140321-20140323
• [Presentation] Association between Emotional Stress Evaluated by Levels of BDNF and the Exacebaiton of Chronic Heart Failure (2014)
  • Author(s): Kadowaki S, Shishido T, Kinoshita D, Yokoyama M, Narumi T, Otaki Y, Honda Y, Arimoto T, Takahashi H, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • Organizer: 第78回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20140321-20140323
• [Presentation] Cardiac-specific Overexpression of High-mobility Group Box 1 as a Novel Therapeutic Approach for Doxorubicin Cardiomyopathy (2014)
  • Author(s): Narumi T, Shishido T, Funayama A, Kadowaki S, Yokoyama M, Kinoshita D, Ohtaki Y, Honda Y, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • Organizer: 第78回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 20140321-20140323
• [Presentation] Relationship Between Uric Acid and Myocardial Damage in General Population (2013)
  • Author(s): Shinpei Kadowaki, Tetsuro Shishido, Taro Narumi, Yuki Honda, Yoichiro Otaki, Masahiro Wanezaki, Satoshi Nishiyama, Takanori Arimoto, Hiroki Takahashi, Takuya Miyamoto, Takehiko Miyashita, Tetsu Watanabe, Isao Kubota
  • Organizer: アメリカ心臓協会学術集会
  • Place of Presentation: ダラスコンベンションセンター（米国 ダラス）
  • Year and Date: 20131117-20131120
• [Presentation] Cardiac-specific Overexpression of High-mobility Group Box 1 Attenuates Cardiomyocyte Apoptosis and Mitochondrial Dysfunction During the Pathogenesis of Doxorubicin Cardiomyopathy (2013)
  • Author(s): Taro Narumi, Tetsuro Shishido, Akira Funayama, Miyuki Yokoyama, Daisuke Kinoshita, Shinpei Kadowaki, Yuki Honda, Yoichiro Otaki, Satoshi Nishiyama, Hiroki Takahashi, Takanori Arimoto, Takehiko Miyashita, Takuya Miyamoto, Tetsu Watanabe, Isao Kubota,
  • Organizer: アメリカ心臓協会学術集会
  • Place of Presentation: ダラスコンベンションセンター（米国 ダラス）
  • Year and Date: 20131117-20131120
• [Book] 循環器疾患最新の治療 (2014)
  • Author(s): 渡邉哲，久保田功
  • Total Pages: 528（424-426）
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks] 山形大学医学部 内科学第一講座 （循環 ・呼吸・腎臓内科学分野）
  • URL: http://www.ichinai.com/