封入体を伴う筋疾患の大家系における新規原因遺伝子の探索

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659421
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 青木 正志 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70302148)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 昌昭 東北大学, 大学病院, 助教 (50622479)
• Keywords: 筋疾患 / CytoplasmicBodyMyopathy / 次世代シークエンサー / プロテアソーム

Research Abstract

当科で診療を続けている常染色体優性遺伝形式をとるMyofibrillar myopathy（MFM）の家系では、下垂足を初発症状とし、遠位筋、胸郭、肩甲帯を主体とした慢性進行性の筋萎縮と筋力低下を呈するが、比較的早期に呼吸不全を合併する点に特徴がある。本家系の中の罹患者5名、非罹患者5名の計10名について遺伝子解析の同意を得た。連鎖解析を行った結果、LOD score＞2の領域を5箇所に同定した。罹患者のみに共通するエクソン・スプライシング領域の変異を64個検出した。その内TTNの変異c.90263G>T, p.W30088Lのみが上記の連鎖領域内に存在した。シークエンスした結果、segregationに矛盾なく、本変異が原因変異であると結論づけた。TTNは、現在まで前脛骨筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー（LGMD2J）の原因遺伝子として知られてきたが、次世代シークエンサーの普及に伴い、MFMの病理像を呈するHereditary myopathy with early respiratory failure（HMERF #603689）の原因遺伝子として近日国外から数例の報告が続いている。これらの変異はTTNのA-bandドメインの特定の領域に集簇しており表現型との強い相関を持つことが示唆された。これらの成果を英文誌に報告した。
またMFMの病態に重要と考えられるプロテアソームの骨格筋での役割を調べるため、26Sプロテアソームのサブユニットpmsc4/Rpt3の一部をlox 配列で囲んだfloxed Rpt3マウスを筋特異的Cre発現マウスと掛け合わせた。mlc1f-Rpt3のhomozygoteマウスは対象に比較して体重が約50%と成長・発達の過程に異常が見られた。蛋白レベルの詳細な解析からオートファジーの経路も障害されていることを示すなど解析を継続し、現在成果を投稿中である。

Research Products

• [Journal Article] Exome sequencing identifies a novel TTN mutation in a family with hereditary myopathy with early respiratory failure. (2013)
  • Author(s): Izumi R, Niihori T, Aoki Y, Suzuki N, Kato M, Warita H, Takahashi T, Tateyama M, Nagashima T, Funayama R, Abe K, Nakayama K, Aoki M, Matsubara Y.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 58(5) Pages: 259-66
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features and a mutation with late onset of limb girdle muscular dystrophy 2B (2013)
  • Author(s): Takahashi T,Aoki M, Suzuki N,Tateyama M, aginuma C,Sato H, Hayasaka M, Sugawara H,Ito M,Abe-Kondo E,Shimakura N,Ibi T,Kuru S,Wakayama T,Sobue G,Fujii N,Saito T, Matsumura T,Funakawa I,Mukai E,Kawanami T,Morita M,Yamazaki M,Hasegawa T, Shimizu J,Tsuji S, Kuzuhara S,Tanaka H,Yoshioka M,Konno H,Onodera H,Itoyama Y
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry. Volume: 84(4) Pages: 433-40
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A mutation in A-band titin is associated with hereditary myopathy with early respiratory failure in a Japanese family. (2013)
  • Author(s): Izumi R,Niihori T, Aoki Y, Suzuki N, Kato M, Warita H, Takahashi T, Tateyama M, Nagashima T, Funayama R, Abe K, Nakayama K, Aoki M, Matsubara Y
  • Organizer: the 63rd Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: Boston,USA
  • Year and Date: 20131024-20131024
• [Presentation] Myofibrillar myopathyの大家系における次世代型シークエンサーを用いた原因遺伝子の同定 (2013)
  • Author(s): 井泉瑠美子,鈴木直輝,加藤昌昭,割田仁,高橋俊明,竪山真規,新堀哲也,青木洋子,松原洋一,舟山亮,西田有一郎,長嶋剛史,中山啓子,青木正志
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-29