球脊髄性筋萎縮症における活動依存性シナプス病態の解明と治療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24659428
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257)
• Keywords: 運動ニューロン疾患 / シナプス / 神経筋接合部 / 球脊髄性筋萎縮症 / 神経変性

Research Abstract

シナプスは神経変性疾患において最も早期に障害される部位であり、運動ニューロン疾患においても、神経と筋を連結するシナプスである神経筋接合部が初期病変の主座である可能性が示されているが、その分子病態は解明されていない。本研究では、運動ニューロン疾患のひとつである球脊髄性筋萎縮症（SBMA）のマウスモデルを用い、神経筋接合部の超微形態解析・遺伝子発現解析を行い、初期病態の分子メカニズムを解明するとともに、運動による神経筋クロストークの変化を解析し活動依存性の分子病態を明らかにする。
昨年度のマイクロアレイ解析により、SBMAマウス骨格筋（前脛骨筋）の神経筋接合部では6週齢（神経症状の発症前）の神経筋接合部においてTGF-beta receptor, type I/II extracellular region , regulation of insulin-like growth factor receptor signaling pathwayなどの機能を有する分子の発現が亢進し、calcium ion binding, metal ion bindingなどの機能を有する分子の発現が低下していることが判明したため、本年度は定量RT-PCRや免疫組織化学を用いてデータのバリデーションを行った。その結果、Ret、TRPC6などの遺伝子発現がSBMAマウス骨格筋の神経筋接合部で低下していることが明らかとなった。また、SBMAマウスモデルに対し運動負荷を行ったところ、とくに運動障害の発症前に負荷を開始するとマウスの運動機能が改善し、神経筋接合部を含めた病理学的所見も改善することが示された。一方、運動機能障害の発症後に運動負荷を行っても表現系の改善が認められないことが明らかとなった。今後、運動負荷時の神経筋接合部などにおける遺伝子発現変化について解析する必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
  • Journal Title: Neurology. Volume: 82 Pages: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 23 Pages: 1376-1386
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • Author(s): Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 33 Pages: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
• [Presentation] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy. (2013)
  • Author(s): Hlievski K, Henley CL, Fu M, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Jordan CL.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • Author(s): Adachi H, Qiang Q, Hunag Z, Jinag YM, Katsuno M, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] Neurobiological Study of Postmortem Brain from Brain Bank: for the study of spinal disorders.
  • Author(s): Katsuno M
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都市
  • Invited