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2012 Fiscal Year Research-status Report

転写調節不均衡による前白血病状態形成機構の解析

Research Project

Project/Area Number 24659456
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

清水 律子  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
KeywordsGATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 巨核球
Research Abstract

GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な遺伝子の発現を包括的に制御する転写因子であり、その機能異常は2系列の白血病を引き起こす。GATA1の発現低下によるマウスモデルでは、c-Kit陽性の赤芽球性白血病を発症する前癌病態を構成する一方で、ダウン症患児においては、GATA1遺伝子の変異によりアミノ末端の欠失した短型GATA1が発現し、急性巨核芽球性白血病の前癌病態(一過性骨髄増殖性疾患:TMD)を構築することがわかっている。GATA1遺伝子は、1つの翻訳されないエキソンと、翻訳される5つのエキソンから構成されており、完全長GATA1の翻訳に関わる6つのエキソンを使ったmRNAと、ごく少量の、第2エキソンをスキップした異型mRNAが産生される。TMD患児のほとんどの症例では、第2エキソンをスキップした異型mRNAのみが産生されているため、第3エキソンに存在する第2の翻訳開始コドンを利用した短型GATA1のみが発現している。私たちは、臨床症例の詳細な解析から、短型GATA1のみならず、内部欠失型のGATA1変異体を発現しているTMD症例が存在することを見いだした。GATA1欠失マウス胎児肝の巨核球前駆細胞や急性巨核芽球性白血病由来白血病細胞株の過増殖傾向は、完全長GATA1を導入することにより抑制することができるが、この内部欠失型GATA1変異体は、短型GATA1と同様に、抑制することができなかった。短型GATA1と内部欠失型GATA1に共通して欠失している領域は、Rbタンパク質結合に重要なアミノ酸配列を含んでいることから、GATA1とRbの相互作用が、巨核球前駆細胞の増殖制御に重要であることが示唆される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Rbとの結合に重要なアミノ酸領域を欠失した内部欠失型GATA1変異体によるTMD症例を見いだし、また、内部欠失型GATA1変異体が巨核球前駆細胞の増殖抑制に機能しないことを実験的に明らかにしたことから、おおむね順調に進展していると考える

Strategy for Future Research Activity

ヒト症例で見いだされたRbと結合できない内部欠失型GATA1変異体や、Rb結合配列に変異を導入して人工的に作出した変異体を発現するトランスジェニックマウスを用いて、ヒトTMDモデル系を作成する。本モデル系を用いて、TMDの発症機構について、分子生物学的解析を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度使用額は、当初計画していた網羅的発現解析、複合体解析を次年度に延期することによって生じたものであり、延期した網羅的発現解析、複合体解析に必要な経費として、平成25年度に使用するマウス解析にかかる費用と合わせて使用する予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome2013

    • Author(s)
      Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 121(16) Pages: 3181-3184

    • DOI

      10.1182/blood-2012-01-405746

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling2013

    • Author(s)
      Guiu J, Shimizu R, D’Altri T,Fraser ST, Hatakeyama J, Bresnick EH, Kageyama R, Dzierzak E, Yamamoto M, Espinosa L, Bigas A
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 210 Pages: 71-84

    • DOI

      10.1084/jem.20120993

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] N- and C-terminal transactivation domains of GATA1 protein coordinate hematopoietic program2012

    • Author(s)
      Kaneko H, Kobayashi E, Yamamoto M, Shimizu R.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 287(25) Pages: 21439-21449

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.370437

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] UG4 enhancer-driven GATA-2 and BMP4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice2012

    • Author(s)
      Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma, T. Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Lim, KC, Engel JD, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 32(12) Pages: 2312-2322

    • DOI

      10.1128/MCB.06699-11

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mature erythrocyte membrane homeostasis is compromised by loss of the GATA1-FOG1 interaction2012

    • Author(s)
      Hasegawa A, Shimizu R, Mohandas N, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 119(11) Pages: 2615-2623

    • DOI

      10.1182/blood-2011-09-382473

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The contribution of GATA1 dysfunction to multi-step leukemogenesis2012

    • Author(s)
      Shimizu R, Yamamoto M
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 103 Pages: 2039-2044

    • DOI

      10.1111/cas.12007

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 転写因子GATA1の機能異常と多段階白血病発症2013

    • Author(s)
      清水律子
    • Organizer
      鳥取大学染色体工学研究センターセミナー
    • Place of Presentation
      鳥取大学
    • Year and Date
      2013-02-22
  • [Presentation] DNA binding diversity achieved through the interaction of GATA1 N-finger and GATA motif is important for embryonic erythropoiesis2012

    • Author(s)
      Hasegawa A, Shimizu R, Kurokawa H, Yamamoto M
    • Organizer
      54th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      Georgia World Congress Center, Atlanta, USA
    • Year and Date
      20121208-20121211
    • Invited
  • [Presentation] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析2012

    • Author(s)
      長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
    • Organizer
      平成24年度「転写代謝システム」領域班会議
    • Place of Presentation
      つくばグランドホテル
    • Year and Date
      20120702-20120704
  • [Presentation] Amino- and Carboxyl-terminal transactivation domains of GATA1 coordinate the hematopoietic program2012

    • Author(s)
      Kaneko H, Kobayashi E, Shimizu R, Yamamoto M
    • Organizer
      The 18th Conference on Hemoglobin Switching
    • Place of Presentation
      Asiloma, USA
    • Year and Date
      20120608-20120610
  • [Presentation] 多段階白血病発症に関与する転写因子GATA1の機能解析

    • Author(s)
      清水律子
    • Organizer
      第4回お茶の水セミナー
    • Place of Presentation
      東京ドームホテル
    • Invited
  • [Presentation] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析

    • Author(s)
      長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
    • Organizer
      BIA Symposium 2012
    • Place of Presentation
      明治記念館

URL: 

Published: 2014-07-24  

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