2012 Fiscal Year Research-status Report

ユビキチン化修飾酵素Ａ２０の血液腫瘍細胞生存促進作用の解明

Research Project

Project/Area Number	24659459
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	山岡昇司東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90263160)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	斉藤愛記東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00516312)
Project Period (FY)	2012-04-01 – 2014-03-31
Keywords	翻訳後修飾 / ユビキチン / 癌 / ATL
Research Abstract	成人T細胞白血病(ATL)はHTLV-I感染が原因で発症する悪性度の強い血液腫瘍であり、治療標的分子の同定が喫緊の課題である。ユビキチン修飾酵素A20は炎症と癌を制御する鍵となる分子で、転写因子NF-kappaB活性化やインターフェロン産生に影響を及ぼしている。これまでB細胞系腫瘍における変異や欠失が報告されてきたが、本研究でA20がATL細胞に強く発現しており、その生存と増殖に必要であることが明らかになりつつある。A20は細胞死を誘導するカスパーゼ８と結合すること、A20の発現を抑制するとカスパーゼ８、３、７を活性化することがわかった。現在、A20を欠損するマウス由来細胞にA20変異体を発現させTNFとcycloheximideで細胞死を誘導して、多岐にわたるA20の機能のうちどれが細胞生存に寄与しているかを調べている。本研究により、A20の癌細胞における細胞死抑制機能の分子メカニズムが明らかになると期待する。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason A20の癌細胞における細胞死抑制作用は思ったより広範囲の細胞で生存を支えており、その分子メカニズムがA20の機能と標的分子の両面から解明されつつあるから。
Strategy for Future Research Activity	カスパーゼ８との結合と細胞死抑制作用との関係をA20変異体を用いて解明し、機能と構造の両面からA20が癌細胞で果たす役割を理解する。その結果をもとに、癌細胞の細胞死を誘導するためにA20が分子標的としてふさわしいか、A20のどの機能、構造を標的とするべきかを検討する。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	物品費の支出上２４１５円という少額の差額が発生したが、平成２５年度に使用予定である。