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2012 Fiscal Year Annual Research Report

HIVプロテアーゼ二量体化機構の分子・原子レベル解析と新規の二量体化阻害剤開発

Research Project

Project/Area Number 24659484
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

満屋 裕明  熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (20136724)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2013-03-31
KeywordsHIVプロテアーゼ / 二量体化阻害 / 新規薬剤開発 / ESI-MS / 結晶構造解析
Research Abstract

多剤併用療法によりHIV感染者の寿命は飛躍的に向上した。しかし近年、複数の抗HIV剤に対して交差耐性を示す多剤耐性株の出現が問題視されており、より強力な阻害剤の開発が急務となっている。本研究は、(1) HIVプロテアーゼ (PR) の二量体化メカにズム及び (2) darunavir (DRV) の持つPRの二量体化阻害 (PDI) 活性のメカニズムの解明を目的とする。更に、(3) HIVがDRV耐性を獲得する過程についても明らかにする。これらのデータを基により強力な新規抗HIV剤の開発へと進めようと試みた。平成24年度は以下の研究実績を得た。(1) PRの二量体形成に重要とされるアミノ酸残基を置換 (T26A, R87K) した PR、又はPR末端領域のアミノ酸を削除したPR変異体 (PR1-C-95A)を質量分析装置 (ESI-MS) を用いて測定した。PRの二量体化は、まずT26及びR87の相互作用により二量体を形成、次いで末端領域の相互作用形成により二量体を安定化するという2ステップが必要である事を示した。(2) DRVのPDI活性に対する解析 ESI-MSによりPDI活性を有するPR阻害剤であるDRVとPDI活性を持たないsaquinavir (SQV) 及びnelfinavir (NFV) のPRに対する結合を解析した結果、DRVのみがPR単量体に結合する事が明らかとなった。このことから、DRVのPDI活性は、DRVのPR単量体に対する結合に依ることが示された。(3) HIVのDRV耐性獲得メカニズムの解析 DRVに対して高度な耐性を有するPR変異体 (DRV-RP20, DRV-RP30, PRDRV-RP51) とDRVの複合体の結晶化に成功し、構造解析によりこれら複合体の三次元構造を解析した。

  • Research Products

    (4 results)

All 2012

All Presentation (4 results)

  • [Presentation] HIVプロテアーゼ二量体化機構及びdarunavirの二量体化阻害メカニズムの解明2012

    • Author(s)
      林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木 学, 満屋 裕明
    • Organizer
      第26回 エイズ学会学術集会・総会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス
    • Year and Date
      20121124-20121126
  • [Presentation] The binding properties of darunavir to HIV-1 protease monomer subunit.2012

    • Author(s)
      Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune, Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)
    • Organizer
      第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE合同シンポジウム
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本、阿蘇グランヴィリオホテル
    • Year and Date
      20121024-20121026
  • [Presentation] Binding properties of darunavir to the HIV-1 protease monomer subunit.2012

    • Author(s)
      Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune, Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)
    • Organizer
      第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE合同シンポジウム
    • Place of Presentation
      ホテル日航熊本、阿蘇グランヴィリオホテル
    • Year and Date
      20121024-20121026
  • [Presentation] HIVプロテアーゼ二量体化機構及びDRVの二量体化阻害メカニズムの解明2012

    • Author(s)
      林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木 学, (満屋 裕明)
    • Organizer
      第14回 白馬シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都市国際交流会館
    • Year and Date
      20120607-20120608

URL: 

Published: 2014-07-24  

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