2014 Fiscal Year Annual Research Report
脳特異的かつ選択的な新規オートファジー経路の解明とその生理的意義
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24680038
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
株田 智弘 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (70535765)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オートファジー / RNA分解 / RNautophagy / DNautophagy / LAMP2 / LAMP2C / C9ORF72 / リピートRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの本研究成果により、我々は新たな細胞内分解システムを見いだし、RNautophagy/DNautophagy (RDA)と名付けた。RDAにおいては、RNA/DNAがATP依存的に直接リソソームに取り込まれ、内部で分解される。またリソソーム上の1回膜貫通蛋白質であるLAMP2CがRNA/DNA受容体として機能する。RNA/DNAはチャネル蛋白質などの輸送体を介して膜通過すると考えられるが、一般的にチャネルを形成する蛋白質は複数回膜貫通蛋白質であり、LAMP2C自身がチャネルである可能性は非常に低い。本年度は、RDAにおけるRNA/DNA輸送体を探索し、蛋白質を同定することができた。これについては論文投稿中である。さらに、RDAの生理的意義解明にむけて、輸送体分子の欠損マウスの解析を開始した。
一方で疾患との関連性についても解析をすすめた。筋萎縮性側索硬化症 (ALS)は運動ニューロンの変性を特徴とする致死的な神経変性疾患である。孤発性、家族性を含む多くの患者において、原因としてC9ORF72遺伝子内の非翻訳領域におけるGGGGCCリピート配列の異常伸長が特定され、異常リピート配列を有するRNAが主な病因となると考えられている。本研究では、単離リソソームを用いたアッセイにより、リピート配列がRDAの基質となることを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
概要に記述した研究に加え、将来のオートファジー研究や細胞内分解研究の発展につながる予想外の結果も得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
RDAにおける輸送体を同定し、この分子の欠損マウスを入手した。またゲノム編集技術を用いてこの分子の欠損細胞の樹立にも着手している。今後はこれらの細胞の解析や、マウスの表現型解析、組織解析を行い、RDAの生理的意義を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
次年度にはノックアウトマウスやノックアウト細胞の作成と維持・解析を行い生理的意義の解明を行うため、必要な研究費の一部を次年度に繰り越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
ノックアウトマウスやノックアウト細胞の作成と維持・解析など、生理的意義解明研究に必要な経費に使用する。
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