新しい翻訳後修飾“ポストリン酸糖鎖”がコードする生物学的情報の解明と病態への関与

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24687017
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 金川 基 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00448044)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 糖鎖 / 筋ジストロフィー / 筋再生 / 遺伝子治療 / ジストログリカン / フクチン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ポストリン酸糖鎖修飾という、疾患発症にも直結する、新しい翻訳後修飾に着目し、その構造、機序、生理的意義を解明することを目的とする。また、筋幹細胞におけるポストリン酸糖鎖の役割を明らかにすることで初めて理解できる、筋再生や発症のメカニズムに基づき、筋疾患の効果的な治療条件を見出していく。本研究によって、翻訳後修飾という重要な生体内化学反応に新たな原理を追加でき、また、筋ジストロフィーの克服にむけたトランスレーショナル研究に有益な基盤情報が得られる。
本年度は、ポストリン酸糖鎖不全の筋ジストロフィー疾患モデルとして、フクチン欠損マウスおよびLarge変異マウスを用い、遺伝子治療・糖鎖治療の有効性を検討した。治療標的組織として筋線維、遺伝子ベクターとしてアデノ随伴ウイルスを用い、発症後における介入を試みた。その結果、いずれの疾患モデルにおいても、遺伝子治療によって、十分な治療効果が得られることが示された。一方で、ポストリン酸糖鎖不全を万能的に解消できるとされるLARGE遺伝子・糖鎖治療の場合は、その適応範囲が限定的であることも世界ではじめて実証された。以上の結果は、筋ジストロフィー治療法開発にとって重要な基盤情報となる。
また、ポストリン酸糖鎖修飾の構造および修飾酵素の解明に必要な各種組み換え体の発現・精製方法も確立され、本研究を基盤に、ポストリン酸糖鎖修飾の全容解明への道筋が整った。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/

Research Products

• [Journal Article] Fukutin is prerequisite to ameliorate muscular dystrophic phenotype by myofiber-selective LARGE expression. (2015)
  • Author(s): Ohtsuka, Y., Kanagawa, M., Yu, C.C., Ito, C., Chiyo, T., Kobayashi, K., Okada, T., Takeda, S., and Toda, T.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 5 Pages: 8316
  • DOI: 10.1038/srep08316
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Contribution of dysferlin deficiency to skeletal muscle pathology in asymptomatic and severe dystroglycanopathy models: generation of a new model for Fukuyama congenital muscular dystrophy. (2014)
  • Author(s): Kanagawa, M., Lu, Z., Ito, C., Matsuda, C., Miyake, K., and Toda, T.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e106721
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0106721
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TRPV2 is critical for the maintenance of cardiac structure and function in mice. (2014)
  • Author(s): Katanosaka,Y., Iwasaki, K., Ujihara, Y., Takatsu, S., Nishitsuji, K., Kanagawa, M., Sudo, A., Toda,T., Katanosaka, K., Mohri, S., and Naruse, K.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 5 Pages: 3932
  • DOI: 10.1038/ncomms4932
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of LARGE suppresses muscle regeneration via down-regulation of insulin-like growth factor 1 and aggravates muscular dystrophy in mice. (2014)
  • Author(s): Saito, F., Kanagawa, M., Ikeda, M., Hagiwara, H., Masaki, T., Ohkuma, H., Katanosaka, Y., Shimizu, T., Sonoo, M., Toda, T., and Matsumura, K.
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 23 Pages: 4543-4558
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu168
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathophysiological roles for dystroglycan glycosylation in skeletal muscle and gene therapy challenge using glycosylation-deficient muscular dystrophy models (2014)
  • Author(s): Kanagawa, M., Yu, C-C., Fukada, S-I., Ohtsuka, Y., Ito, C., Chiyo, T., Okada,T., Takeda, S’I., Toda, T.
  • Organizer: Society for Glycobiology (SFG) & Japanese Society of carbohydrate Research (JSCR) 2014 Joint Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [Presentation] 糖鎖異常型筋ジストロフィーの病態と治療 (2014)
  • Author(s): 金川 基、戸田 達史
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 糖鎖異常型筋ジストロフィーに対する遺伝子治療 (2014)
  • Author(s): 金川 基、大塚 喜久、游 智傑、伊藤 千代美、千代 智子、岡田 尚巳、武田 伸一、戸田 達史
  • Organizer: 第33回日本糖質学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression (2014)
  • Author(s): Kanagawa, M., Yu, C-C., Ito, C., Fukada, S-I., Chiyo, T., Kobayashia, K., Okada, T., Takeda, S’I. Toda, T.
  • Organizer: 13th International Congress on Neuromuscular Diseases
  • Place of Presentation: Nice
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-10
• [Presentation] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression (2014)
  • Author(s): Kanagawa, M., Yu, C-C., Ito, C., Fukada, S-I., Chiyo, T., Kobayashia, K., Okada, T., Takeda, S’I. Toda, T.
  • Organizer: 6th New Directions in Biology and Disease of Skeletal Muscle Conference
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2014-06-29 – 2014-07-02